除了筛查，肺癌肿瘤标志物还有什么用处？
2018-06-29 沈凌 杭州市第一人民医院 好大夫在线
肺癌已经成为我国每年患病人数和死亡人数最多的肿瘤，关于肺癌的早期筛查和诊断起来越受到人们的关注。肿瘤标志物是1978年Herberman在美国国立癌症研究院召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，1979年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上作为专用术语被大家公认。三十余年来，肿瘤标志物的研究逐渐形成了一门独立的学科分支。
肺癌已经成为我国每年患病人数和死亡人数最多的肿瘤，关于肺癌的早期筛查和诊断起来越受到人们的关注。肿瘤标志物是1978年Herberman在美国国立癌症研究院召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，1979年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上作为专用术语被大家公认。三十余年来，肿瘤标志物的研究逐渐形成了一门独立的学科分支。
肿瘤标志物，是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质，这些物质可存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液。当肿瘤发生发展时，这些物质明显异常，可以利用生物化学、免疫和分子生物学等技术对其进行定性或定量检测。肿瘤标志物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性，因此测定血清肿瘤标志物水平，可以获得有关恶性肿瘤的诊断、疗效及预后等方面的信息。
肺癌常用的抗原标志物有以下几个，癌胚抗原（CEA)、神经特异性烯醇化酶（NSE)、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1)和鳞癌相关抗原（SCC)、胃泌素肽前体（Pro-GRP)，这些肿瘤标志物在肺癌的高危人群筛查、鉴别诊断、临床疗效监测等方面均具有一定的价值。笔者作为呼吸科医生，将针对肺癌肿瘤标志物结合文献阅读来谈谈肿标的临床应用。
一、高危人群的筛查
早期发现、早期诊断、早期治疗是肿瘤诊治的重要原则。一般认为，利用现代生物物理技术如胸部CT检查可发现直径0.5cm的肿瘤，而肿瘤生长到2~3mm是即可用免疫学诊断方法测出。肿瘤标志物检测是发现无症状患者的重要线索，可作为肿瘤的辅助诊断工具。但目前肺癌的筛查中肿瘤标志物的地位尚不确定。
体检时很多人关心的一个话题，某个肿瘤指标高是不是意味我们就一定患癌？当然不是，这里涉及一些数学知识，会经常在判断些标志物的价值，例如敏感性和特异性。所谓敏感性是指这个指标在确诊肿瘤的病人大于正常值的比例，举个例子，有100个肺癌的患者癌胚抗原>5ug/ml的人数有70个，我们可以算出敏感性为70%；特异性则指在非肿瘤患者中，肿瘤标志物在正常范围人数的比例，例如有1000个非肿瘤患者中，960个患者的肿瘤标志物正常，则我们说特异性96%。我们当然希望肿瘤标志物敏感性和特异性都越高越好，这样如果这个数值高于界值我们就很有把握说患者是有肿瘤，而低于界值就有把握排除。但是我们都知道我们目前还没有哪一个指标能做到敏感性和特异性均100%，因此就出现了有些时候肿瘤标志物正常但却患有肿瘤，而有些时候血肿瘤标志物轻度增高却找来找去也找不到肿瘤的情况。
根据国内外的研究，CEA的敏感性只有33~47%，但特异性高达89%~92%；CRYFRA21-1的敏感性47%~57%，特异性为91%；SCC敏感性为29~49%，特异性为90%~96%。因此即使肺癌的肿瘤标志物正常，也并不意味着没有患癌，但如果数值增高通常要重视，即使经检查没有发现肿瘤也要定期复查。
二、肿瘤的鉴别诊断
在临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤后，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分肿瘤类型。大家介绍胃泌素肽前体，肺癌主要有三个病理类型，腺癌最多见，目前已占到50%，鳞癌约有20~30%，小细胞癌约占10~15%，其他还有一些神经内分泌大细胞癌之类。小细胞癌特异的肿瘤标志物以NSE和胃泌素肽前体为主，特别是后者。有文献报道胃泌素肽前体在小细胞癌的均值为892.7pg/ml，远远高于其他类型肺癌。
与胃泌素肽前体相反，鳞癌相关抗原（SCC)在小细胞肺癌中正常。
三、临床分期
血清肿瘤标志物升高的水平与肿瘤的大小和分化程度有关，其定量检测有助于辅助诊断临床分期。胃泌素肽前体与小细胞癌的分期密切相关，广泛期的SCLC通常远高于局限期SCLC。在鳞癌分期中，如果简单分为可手术（I期+II期+IIIA期）和不可手术（IIIB期+IV期）两类，可以发现前者患者中CEA和CYFRA21-1水平（分别是2.1 ug/L和4.63 ug/L)要显着低于后者(3 ug/L和6.5 ug/L)。在晚期非小细胞肺癌患者中，随者转移脏器的增加，CEA数值也会相应增加。
四、肿瘤的复发监测和预后判断
肿瘤标志物的动态监测有助于判断肿瘤是否复发。对于治疗后如果肿瘤指标再度增高多提示肿瘤复发。
肺癌肿瘤标志物水平的高低也与肺癌预后密切相关。例如，同样是I期手术治疗的非小细胞肺癌患者，如果手术前后CEA均高于5ug/L的患者（简称HH组）预后要差于术前CEA正常组（N组）和术前增高术后正常组（HN组）；即使根据不同的病理类型再细分成鳞癌和腺癌或者是根据肿瘤大小不同，也同样有类似的预后差别的规律。还有一项针对II期肺癌的预后同样发现，如果术前CEA水平大于5ug/L患者组预后在显着劣于小于5ug/L组。
五、检测疗效
肿瘤标志物有助于明确手术、放疗或药物治疗是否有效。通常在成功的治疗如肿瘤完全切除和有效化疗后，肿瘤标志物即明显下降，若下降至正常或治疗前水平的95%即认为治疗成功；如果术后肿瘤标志物未如预期下降，说明手术未能成功切除肿瘤。例如，有文献表明SCLC化疗有效者胃泌素肽前体和NSE都有明显地下降，而化疗无效者下降不明显甚至可以升高。
六、肿瘤标志物的联合检测
一种肿瘤可产生多种肿瘤标志物，不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，不同的肿瘤患者体内肿瘤标志物的质和量变化也较大。由于大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要，近10年来，理论和实践上都提倡同时测定多个肿瘤标志物，以提高敏感性和特异性，但联合检测的指标必须经科学分析、严格筛选，在此前提下，合理选择3~5项敏感性高、特异性强的肿瘤标志物进行联合检测，可避免医疗资源的浪费，减轻患者的经济负担。例如针对SCLC最好的组合是胃泌素肽前体和NSE，针对腺癌最好的组合是CEA+NSE，鳞癌诊断的组合是SCC+CYFRA21-1。
由于部分良性疾病也存在肿瘤标志物增高的情况，因此联合多种肿标也能有助于区分良恶性疾病，例如有文献将结节大小按<1cm、1~3cm和>3cm来分，发现随着结节直径的增加，肺癌患者中联合检测肿标的阳性率从44%增加到88%，而良性疾病则均低于20%，甚至于更大的结节反而更低。在临床实践中，我们可以另一个角度思考，如果有>3cm的肿块所以肿标均正常，则可以反推其患肺癌的可能性极低。
七、肺癌的个体化治疗
所谓“个体化医疗”，是指在适当的治疗时间，使用适当的给药途径，对适当的患者施以适当的药物和适当剂量，以避免不当治疗和有害治疗，降低药物的毒副作用。识别患者个体差异的依据主要是某些特定的分子标志物(靶标)，实现多这些靶标的准确检测和评估是肿瘤个体化医疗的基础。在肺癌临床工作中，对于早期肺癌（I期和II期）是否要给予术后化疗争议一直很大，我们是否可能根据术前肿标水平来挑选IA级需要化疗的高复发风险患者，IB和II级不需要化疗的低复发风险患者，从面做到肺癌的个体化治疗呢？
八、肿瘤标志物增高可见于哪些良性疾病？
当然在临床工作中，我们要了解肿瘤标志物也存在局限性，例如在部分良性疾病患者中肿标也可以增高，特别是COPD和肺炎患者比例最高，而最容易升高的肿标是CEA。CEA在未患癌人群中吸烟者常有轻度增高；由于CEA经过肝脏代谢，因此肝脏良性疾病可导致CEA升高（通常<10ng/ml)；所以对这两类人群CEA轻度增高要合理分析。
NSE存在于血小板和红细胞中，如果标本处理不及时，发生标本溶血，也有可能导致轻度增高，所以检测NSE时要排除标本溶血，如果不能立即检测则标本短期内储存在4度，长期储存在-30度。胃泌素肽前体虽然价值很大，但在肾功能不全的患者中可能会轻中度增高。所以我们要分析时要考虑到以因素。
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