识别非灌注相关乳酸酸中毒

2018-10-24 佚名 重症医学

乳酸由丙酮酸还原而成,是糖代谢的中间产物,机体在缺氧情况下,葡萄糖发生酵解生成乳酸。正常人空腹静脉血(休息状态下)中乳酸浓度为0.4-1.4 mmol/L,丙酮酸浓度为 0.07—0.14 mmol/L,两者比值为10:1,一般<15:1,平时处于平衡状态:糖酵解的过程可分为两个阶段:第一阶段为葡萄糖分解成丙酮酸,第二阶段为丙酮酸转变为乳酸。丙酮酸为葡萄糖在氧化过程中产生的中间代谢产物。在组织灌注


北京大学第三医院急诊科 李硕

乳酸由丙酮酸还原而成,是糖代谢的中间产物,机体在缺氧情况下,葡萄糖发生酵解生成乳酸。正常人空腹静脉血(休息状态下)中乳酸浓度为0.4-1.4 mmol/L,丙酮酸浓度为 0.07—0.14 mmol/L,两者比值为10:1,一般<15:1,平时处于平衡状态:糖酵解的过程可分为两个阶段:第一阶段为葡萄糖分解成丙酮酸,第二阶段为丙酮酸转变为乳酸。丙酮酸为葡萄糖在氧化过程中产生的中间代谢产物。在组织灌注不足、缺氧时,丙酮酸不能进入线粒体,优先生成乳酸;当缺氧状况改善后,乳酸又可转化为丙酮酸并进入三羧酸循环。

 乳酸酸中毒(LA)是由于乳酸生成过多或未充分利用而引起的阴离子间隙增宽的代谢 性酸中毒。正常人每天产生15—20mmol/kg乳酸,主要由皮肤、红细胞、脑和骨骼肌产生。 正常条件下,乳酸主要(80—90%)在肝脏代谢,少部分通过肾脏形成葡萄糖,即糖异生。乳 酸生成过多或利用减少会引起高乳酸血症和乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒诊断标准是pH<7.35,血浆乳酸水平>5—6 rmol/L。症状有呼吸频率增快、心动过速、腹痛、肝肿大等。

血乳酸水平在急诊室一个重要的监测工具,尤其对于脓毒症病人。血乳酸水平升高是低氧和低灌注及预后的一个重要指标。危重病患者由于低灌注和缺氧,使线粒体氧输送减少,乳酸合成增多,造成高乳酸血症,进而导致乳酸酸中毒,此时,血乳酸水平显著升高。血乳酸升高常被视为危重患者预后不良的标志之一,其病死率很高。

乳酸酸中毒分为以下几型:

A型为乳酸生成过多所引起,发生于组织低灌注或急性严重低氧血症;机体必须在无氧条件下(组织缺氧)再生出ATP,多见于循环、呼吸、血红蛋白转运障碍。缺血性中风、一氧化碳中毒、剧烈运动后。

B型为是细胞功能改变的结果,丙酮酸向乳酸转化增多或乳酸代谢下降。可见于先天代谢异常(如1型糖原累积病,线粒体脑肌病(MELAS))、肝脏衰竭、或由于药物(双胍类、水杨酸盐、核苷类逆转录酶抑制剂和甲醇)或中毒引起的细胞代谢功能受损。相关的疾病有糖尿病、维生素B1缺乏、嗜铬细胞瘤、肝脏疾病和肿瘤。

D型是肠道细菌繁殖产生过多的D一乳酸所引起,如短肠综合征、缺血性肠病或小肠梗阻 (哺乳类产生L一乳酸,细菌产生D一乳酸)。可能的病因是由于患者进食大量碳水化合物后,碳水化合物吸收障碍而在结肠中堆积,结肠菌群将碳水化合物酵解产生的丙酮酸转变成D一乳酸并回收血.由于人体内缺乏D一乳酸代谢的特异性酶,而且肾脏清除率较低,所以容易在体内蓄积。非灌注相关乳酸酸中毒主要指B型。

一、药物相关

1.双胍类药物

由于引起了乳酸酸中毒,使苯乙双胍(降糖灵)在1978年退出了美国市场。二甲双胍导致乳

酸酸中毒的发生率40-64/100000,比苯乙双胍少见,且多累及肾功能不全和心功 能不全的病人。

机制:抑制氧化代谢,提高NADH的浓度,减少糖异生、抑制肠道吸收葡萄糖。目前二甲双胍确切的药物作用分子机制尚未完全确定,基础研究均提示二甲双胍进入细胞内在线粒体内膜浓聚,干扰电子传递链复合体1功能,抑制电子传递,使氧化磷酸化受阻,还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)水平升高,反馈抑制丙酮酸脱氢酶,阻止丙酮酸转化乙酰辅酶,进入线粒体氧化代谢,丙酮酸转而生成乳酸,同时二甲双胍抑制肝细胞内葡萄糖异生酶,使丙酮酸异生成葡萄糖受阻。这一方面促使丙酮酸向乳酸转化,另一方面抑制乳酸生成丙酮酸而进一步代谢。MATEl(multidrug and toxin extrusion l,多药物和毒素排出转运 蛋白1)的缺乏与二甲双胍诱导的乳酸酸中毒相关,Toyama等发现MATEl功能紊乱导致肝脏中二甲双胍浓度显著升高和乳酸酸中毒。

双胍类引起乳酸酸中毒的危险因素: 年龄>60岁;心功能下降;肝、肾功能不全;糖尿病酮症酸中毒;外科手术、呼吸衰竭、酒精中毒;超剂量服用;造影剂肾病(国际上多数造影剂。肾病防治指南均强调造影前后 48h停用二甲双胍);节食。

由于二甲双胍在体内不被代谢,亦不与血浆蛋白结合,主要以原型经肾小球滤过排出,这决定血液净化可有效地清除二甲双胍,同时乳酸酸中毒往往导致肾功能衰竭,从而使血液净化为主要的救治措施,临床实践中多采取CRRT。

2.β2受体激动剂

β2受体激动剂通常用来治疗哮喘和COPD.哮喘引起乳酸酸中毒的原因过去认为是:组织缺氧、呼吸肌疲劳、肝脏代谢异常。近来倾向于由于B 2受体激动剂引起。可能的机制是β2受体激动剂刺激cAMP介导的肝糖分解和脂类分解,使丙酮酸无氧代谢成乳酸。严重哮喘急性发作所致乳酸酸中毒的发生率在16—40%,所以应该得到重视。由于持续的呼吸急促,虽然可被认为是代谢性酸中毒的呼吸代偿,但通常会导致舒喘灵用量的增加。

Manara等曾报道一个16岁女性因企图自杀吸入60喷复方制剂(沙美特罗25}Ig/氟替卡 松50pg)2小时后出现了交感神经综合征和乳酸酸中毒。症状:焦虑状态、心悸、胸痛,心电图:窦性心动过速、下壁和前侧壁导联sT段压低,实验室检查:低钾、低磷、乳酸酸中毒。

3.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)

发生率是1.3/1000人年,服用时间通常在8个月以上。停用NRTIs后,高乳酸血症和相关症状会消失,但是可能需要很长时间,通常由齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、司他夫定 274 分论坛一以病例为导向急性血栓性疾病 (d4T)引起。

当药物破坏线粒体DNA聚合酶的功能,线粒体不能有效工作时,细胞就会以其他方式产 能,常表现为细胞内无氧糖酵解增强,过多的乳酸就会逐渐堆积。最早征象是线粒体氧化酶减少,脂肪酸13氧化作用削弱,导致脂肪滴在细胞内积聚。

应用NRTIs的病人若出现以下临床症状应警惕高乳酸血症或乳酸酸中毒的可能。①不明原因的严重倦怠感;②恶心或呕吐;③、肝区疼痛不适;④不明原因体重减轻;⑤呼吸困难;⑥血液循环不良;⑦突然出现周围神经病变等表现。对NRTIs相关性LA主要是支持治疗。

4.利奈唑胺

在用药后1—16周发生,通常发生在疗程28天以上的病人。血乳酸的峰值为2.8~24.5 mmol/L。临床表现:呕吐,腹痛、腹泻,发热、心动过速及意识模糊,或无任何症状。利奈唑胺引起乳酸性酸中毒的机制尚未完全阐明。目前认为可能与线粒体蛋白质合成抑制和线粒体基因多态性有关。国内无相关报道。利奈唑胺与SSRIs合用可加重乳酸酸中毒。补充维生素B1可减轻线粒体损伤。

二、恶性肿瘤

恶性肿瘤引起B型乳酸酸中毒,常见于血液系统肿瘤(淋巴瘤白血病),实体肿瘤少见(小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌、妇科肿瘤)。

从前认为可能的机制是肝脏受累,近来认为是肿瘤坏死组织缺血使乳酸生成过多以及肿瘤细胞的异常能量代谢(糖酵解)。大量肿瘤细胞迅速增殖造成组织缺氧,无氧糖酵解明显增加,导致乳酸水平上升,尤其与巨块型NHL有关。肿瘤细胞本身产生过量的乳酸:肿瘤细胞过度表达II型已糖激酶,或者胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)活性增加i.从而影响三羧酸循环,增加无氧糖酵解,导致乳酸水平显著升高。

对于淋巴瘤相关乳酸酸中毒唯一有效治疗方案为急诊化疗。

三、维生素B1缺乏

硫胺(维生素B1)在十二指肠和空肠吸收,急性硫胺缺乏引起丙酮酸堆积,转变为乳酸,发生乳酸酸中毒,同时出现氧化代谢下降。先发生循环高动力状态,然后循环衰竭和休克。硫胺缺乏主要见于嗜酒者,肠腔疾患和静脉营养未补给硫胺者。典型症状是心动过速,心律异常,呼吸加快,低体温,朦胧以至昏迷,血清乳酸极度升高和pH下降。正常成人每日需硫胺0.4—1.6mg,不补给时经18天后体内储存耗尽。禁食、大手术等刺激则硫胺缺乏的危险性增加,特别是输入糖量突然增加和应激状态皆为诱发因素。鉴别诊断十分重要,因为硫胺所致的酸中毒,NaHCOs治疗无效。

四、酒精中毒

酒精代谢产生NADH,导致丙酮酸NSL酸转化。

乳酸酸中毒的治疗

目前乳酸酸中毒尚无较好的治疗方案,病因治疗被认为是最理想的治疗手段。

A型可通过提高组织氧供来中断乳酸的生成。治疗方法包括治疗休克、恢复循环血容量、增加心功能、切除缺血区域、改善脓毒症。纠正休克一补液扩容可改善组织低灌注,减少乳酸的产生,促进利尿排酸。禁用强烈收缩血管药物如肾上腺素和去甲肾上腺素,因为强烈收缩血管药物会减少肌肉、肝脏血流量,乳酸增多:补液宜用生理盐水,避免使用含乳酸的溶液。

B型主要是去除诱因及促进排出。碳酸氢钠用于纠正酸中毒仍然存在争议。以往强调LA经确诊后应立即给予大量碳酸氢钠,近年的研究表明碳酸氢钠虽然能够改善乳酸酸中毒患者的外周血pH值,但可引起血钠过高,血浆渗透压过高,容量负荷加重,血乳酸反而升高。其机制为碳酸氢钠静脉滴注后,CO2产生增多,进入细胞使细胞内pH下降,加重细胞内酸中毒,可导致心肌收缩力减弱,,心排血量减少,组织血氧灌注降低,无氧代谢增强,乳酸及H+产生增多,加重酸中毒,病死率增高。目前通常主张在pH值<7.2时才应用碳酸氢钠纠正酸中毒,给予小剂量碳酸氢钠,使HCO3上升4—6 mmol/L,维持在14~16mmol/L。Carbicarb(NaHC03和Na2C03的混合物),不产生二氧化碳。Dichloroacetate(二氯乙酸)可刺激周围糖利用、抑制糖异生。但对血液动力学或存活率无影响。肾脏替代疗法,包括血液透析、腹膜透析及床旁血滤均可用于清除乳酸,纠正酸中毒。可试用不含乳酸钠的透析液进行血液或腹膜透析治疗,可加速乳酸排泄。

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