盘点：遗传因子与听力损失
2018-08-22 AlexYang MedSci原创
【1】Clin Genet：全外显子组测序在HOMER2中鉴定了常染色体显性非综合征耳聋的一个第二致病变异听力损失在世界范围内是一种常见的感官障碍，并且大约一半的发病都起因于遗传因素。最近，有研究人员在一个患有常染色体显性非综合征听力损失的中国家庭中，在HOMER2中鉴定了一个新的致病变异。研究人员指出，他们的结果是全球范围内第二个由HOMER2中的一个变异引起的听力损失。在该中国家庭中，HO
听力损失在世界范围内是一种常见的感官障碍，并且大约一半的发病都起因于遗传因素。最近，有研究人员在一个患有常染色体显性非综合征听力损失的中国家庭中，在HOMER2中鉴定了一个新的致病变异。
研究人员指出，他们的结果是全球范围内第二个由HOMER2中的一个变异引起的听力损失。在该中国家庭中，HOMER2 (NM_199330)中的c.840_841insC致病变异与听力损失表型分离，并导致了提前终止，从而产生一个截断了的蛋白。HOMER2蛋白的C末端的卷曲螺旋区域对蛋白的多聚化和HOMER2-CDC42之间的互作是必要的。研究人员在2个家庭中比较了表型并发现听力损伤在该中国家庭中更加严重。进一步的是，他们还发现了该插入突变类型 HOMER2 (HOMER2MU )引起的多聚化能力减少要比野生型HOMER2 (HOMER2WT ) 和报道的HOMER2变异 c.554G>C (NM_004839) 更加显著。另外，HOMER2MU 蛋白倾向于以扩散的方式分布，而HOMER2WT 和报道的突变体HOMER2倾向于聚集在一起。
最后，研究人员指出，他们的研究呈现了一个HOMER2中确定的能够引起非综合症感官听力损失的致病变异。HOMER2的同质或者异质多聚化可能是发挥其功能的第一步。
听神经病谱系障碍（ANSD）主要表现为听觉神经活性的损伤，但是外听毛细胞功能保留。最近，有研究人员在一个中国ANSD家庭中检测了引起疾病的基因和变异。
研究包括了一个具有血缘关系的4代中国ANSD家庭和200名不相关的健康对照。研究人员进行了外显子组测序和Sanger测序来鉴定ANSD的遗传偏向性。研究发现，外显子组测序在耳铁蛋白基因中发现了一个c.1236delC变异，并且是纯合状态。Sanger测序确定了该变异与中国家庭中听力损伤的表型出现共分离。并且，该变异在200个对照中并没有检测到。c.1236delC变异可能导致了耳铁蛋白减短，并丢失了C2C-C2F结构域和C末端的跨膜结构域，因此严重的损伤了钙离子依赖的突触小泡融合和耳铁蛋白的靶向功能。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了耳铁蛋白中的c.1236delC变异也许是该中国家庭的致病基因，为该ANSD家庭的遗传咨询提供新的见解。
听力损失是一种遗传异质性疾病，并且是最常见的人类缺陷之一。最近，有研究人员在一个中国家庭中筛选了引起常染色体隐性非综合征听力损失的潜在变异。
研究人员对具有永久性听力损失的原发病患进行了听觉评估，并利用靶标区域捕获和二代测序对127个已知的耳聋相关的基因进行了分析，并且受试者在常见的GJB2， GJB3， SLC26A4和MTRNR1基因位点测试显现阴性。研究发现，他们在MYO15A基因中鉴定到了一个新的 c.6892C>T (p.R2298*)无义突变和一个c.10251_10253delCTT (p.F3420del)缺失。Sanger测序确认了上述两种变异在该中国家庭中与听力损失共分离，并且上述变异在200名种族匹配的对照中不存在。生物信息学分析和蛋白模型表明了上述2个变异的有害影响。另外， p.R2298*变异导致了蛋白的减短和功能结构域的缺失。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了在案例中的听力损失是由MYO15A中的新的、组成的异质性变异引起。另外，在MYP15A中p.R2298*变异是首次报道，有助于遗传咨询，并且为了解MYO15A变异的功能作用提供新的见解。
遗传性听力损失（HL）是人类中最常见的感官听力损失。除了GJB2和GJB6基因中的变异之外，在SLC26A4基因中的病理变异已经被报道是遗传性HL的病因之一，并且它主要是在内耳的生理中起作用。最近，有研究人员调查了在非综合症语前儿童感官听力损失巴西患者中SLC26A4基因的变异的流行度。研究人员利用了高分辨率融合技术从与耳聋无关的患者的88个DNA样本中进行了筛选，这些患者值钱不报道在GJB2， GJB6和MT-RNR1中存在变异。
研究发现，SLC26A4基因中的变异的频率为28.4%，并且发现了2个新的变异：p.Ile254Val和p.Asn382Lys。其中，在SLC26A4基因启动子区域的变异c.-66C>G (rs17154282) 是最常见的变异，并且与非综合症语前儿童感官听力损失显著相关。另外，在 GJB2、GJB6和线粒体基因变异之后，SLC26A4基因的变异被认为是巴西及其他群体遗传性HL的下一个最常见的病因，上述结果也与研究人员的数据一致。进一步的是，研究人员还强调SLC26A4基因在遗传性HL调查中的重要性，原因是该基因变异的流行度已经达到了22.7%。
GJB2基因的病理变异引起了大约50%的遗传性非综合症感官听力损失（NSHL）。最近，有研究人员在一个匈牙利NSHL患者群体中，报道了不同的GJB2基因变异在变异频率和表型上的比较和差异。
研究包括了239名NSHL患者和160名健康对照，并利用Sanger测序或者NGS测序对GJB2基因的总的编码区域进行测序分析。研究发现，在28名患者中，纯合子和复合杂合子GJB2变异与早期严重临床表现的起始相关。在24名主要是语前NSHL的患者中，研究人员检测到了2个缺失或者无义变异。在复合杂合案例中，缺失和无义变异的组合与轻度的语后NSHL相关。更进一步的25个具有单杂合GJB2变异的案例主要与晚发、轻度临床表型相关。另外，最常见的变异为c.35delG缺失，具有12.6%的等位基因频率。听力损失在语前组中更加严重。
最后，研究人员指出，GJB2在他们的调查群体中的变异频率要比其他欧洲群体更低。其中，最严重的案例与纯合型和复合杂合型变异相关。在他们的群体中，听力损伤和发病年龄在只有1个杂合GJB2变异和野生型表型的案例中并没有改变，这可能排除了常染色体显性变异的可能性。在发病早、重度到永久性听力损失案例中，如果GJB2分析只得到了一个杂合的变异，则需二代测序进一步分析。
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学习了，谢谢作者分享!
54
#听力#
39
好！
53