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Cell:乳腺癌”网红“的朋友圈里,竟藏着让重磅药物失效的盾牌!

2018-4-18 作者:佚名   来源:学术经纬 我要评论21
Tags: 乳腺癌  DNA修复  基因突变  

乳腺癌是全世界女性中最为常见的癌症之一。尽管在多年的研究下,我们对乳腺癌有了较为透彻的理解,但可供患者们使用的疗法却依然有限。

近日,一项在线发表在《细胞》杂志上的研究让我们看到了希望。这项研究发现了一种全新的蛋白复合体,它不但能帮助修复细胞里的DNA,还能影响到现有抗癌疗法的效果!

我们先来说说乳腺癌。统计发现,大约5%-10%的乳腺癌属于遗传性,患者往往从上一代遗传到了提高致癌风险的基因。在这些基因中,BRCA1也许是最有名的一个。在正常细胞里,它编码的蛋白参与到了DNA的修复过程。因此,一旦这个基因发生突变,细胞的DNA修复能力就会下降,导致突变累积,产生癌症。

基于BRCA1等基因的特点,新药研发人员们已经开发出了一类叫做PARP抑制剂的新药。PARP蛋白同样能在细胞里协助修复DNA。一旦肿瘤里带有BRCA1突变的患者接受PARP抑制剂,她们癌细胞里的PARP蛋白就会被抑制。这样一来,癌细胞里无法得到修复的DNA片段数量会猛增,让它们积重难返,开始死亡。


▲本研究来自Chunaram Choudhary教授的课题组(图片来源:诺和诺德基金会蛋白质研究中心)

那么,还有哪些蛋白与BRCA1的功能有关呢?为了回答这个问题,诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)蛋白质研究中心的研究人员设计了一个大规模的实验。首先,他们在BRCA1以及与之功能上有联系的53BP1、MDC1蛋白上打上标签,然后通过质谱的方法,寻找与这些蛋白相结合、同样参与DNA修复的其他未知成员。

用形象点的话说,这有点像先找到几个网红,然后从这些网红的朋友圈出发,寻找与他们互动的朋友。


▲研究人员们从几个癌症“网红”蛋白的朋友圈里找到了更多秘密(图片来源:《细胞》)

利用这一方法,研究人员们找到了一款全新的蛋白复合体,并将之命名为“盾牌”(Shieldin)。从机理上看,这种由蛋白组成的盾牌可以保护DNA的断口,从而有利于DNA的修复。

那么,这类新的蛋白复合体对乳腺癌的治疗有何启示呢?研究人员们进一步设计了一个试验。首先,他们在细胞内敲除了BRCA1基因,并辅以经典的PARP抑制剂olaparib进行处理。和先前我们了解的结果一样,BRCA1与PARP蛋白同时无法工作的细胞,死亡率急剧上升。这也验证了BRCA1+PARP“合成致死”,杀死癌细胞的潜力。


▲抑制这个“盾牌”,反而会增加PARP抑制剂的耐药性(对比红线与紫线)(图片来源:《细胞》)

有意思的是,如果进一步抑制该“蛋白盾牌”里的关键成员RINN1,反而让PARP抑制剂出现了耐药性——BRCA1与RINN1同时被抑制的细胞在经过PARP抑制剂的处理后,生存率有明显上升。这项研究结果表明,这款蛋白复合体能够影响常用抗癌药的效果。

“这项新发现有望指导癌症患者的治疗,并让我们理解PAPR抑制剂耐药性的产生机制。”研究的通讯作者Chunaram Choudhary教授说道。


▲本项研究的示意图(图片来源:《细胞》)

下一步,研究人员们计划详细阐明这块“盾牌”保护DNA的机理,并了解它导致PARP抑制剂耐药的种种细节。将来,这甚至有望成为一个全新的抗癌靶点。在研究人员所在的丹麦,人们正进行全国性的筛查和遗传测试,从而在早期发现癌症风险,提供干预手段。这项发现也有望让筛查结果变得更有指导价值。像安吉丽娜·朱莉曾接受的“乳房切除术”等预防手段,也许能在许多女性朋友身上得到避免。



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gongbing217124

很好的研究.学习了

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2018-6-27 10:18:43 回复

135********(暂无匿称)

学习了.谢谢作者分享!

(来自:梅斯医学APP)

2018-4-21 5:39:55 回复

xiaotao112411

学习学习学习

(来自:梅斯医学APP)

2018-4-20 6:32:01 回复

xiaotao112411

学习学习学习

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2018-4-20 6:31:57 回复

xiaotao112411

学习学习学习

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2018-4-20 6:31:53 回复

xiaotao112411

学习学习学习

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2018-4-20 6:31:47 回复

xiaotao112411

学习学习学习

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2018-4-20 6:31:43 回复

xiaotao112411

学习学习学习

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2018-4-20 6:31:37 回复

xiaotao112411

学习学习学习

(来自:梅斯医学APP)

2018-4-20 6:31:33 回复

龙胆草

学习谢谢分享

(来自:梅斯医学APP)

2018-4-18 8:17:47 回复

177wUfd****(暂无昵称)

知道了.谢谢分享

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2018-4-18 7:16:53 回复

kafei

谢谢分享学习了

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2018-4-18 7:10:07 回复

157********(暂无匿称)

了解了解.学习学习

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2018-4-18 7:05:51 回复

zdvfsadb

学习了

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2018-4-18 6:59:58 回复

半夏微凉

阅读了谢谢分享

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2018-4-18 6:59:29 回复

133****1029暂无昵称

学习

(来自:梅斯医学APP)

2018-4-18 6:57:23 回复

深海的鱼

学习学习学习

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2018-4-18 6:54:31 回复

一个字-牛

学习了谢谢分享

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2018-4-18 6:29:25 回复

yjs木玉

好好好好好好好好

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2018-4-18 5:39:10 回复

九九消寒

优质资源.共同学习

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2018-4-18 1:40:01 回复

lovetcm

现在有新型药物

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2018-4-18 0:22:02 回复

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