Cell：乳腺癌”网红“的朋友圈里，竟藏着让重磅药物失效的盾牌！
2018-04-18 佚名 学术经纬
近日，一项在线发表在《细胞》杂志上的研究让我们看到了希望。这项研究发现了一种全新的蛋白复合体，它不但能帮助修复细胞里的DNA，还能影响到现有抗癌疗法的效果！
乳腺癌是全世界女性中最为常见的癌症之一。尽管在多年的研究下，我们对乳腺癌有了较为透彻的理解，但可供患者们使用的疗法却依然有限。
近日，一项在线发表在《细胞》杂志上的研究让我们看到了希望。这项研究发现了一种全新的蛋白复合体，它不但能帮助修复细胞里的DNA，还能影响到现有抗癌疗法的效果！
我们先来说说乳腺癌。统计发现，大约5%-10%的乳腺癌属于遗传性，患者往往从上一代遗传到了提高致癌风险的基因。在这些基因中，BRCA1也许是最有名的一个。在正常细胞里，它编码的蛋白参与到了DNA的修复过程。因此，一旦这个基因发生突变，细胞的DNA修复能力就会下降，导致突变累积，产生癌症。
基于BRCA1等基因的特点，新药研发人员们已经开发出了一类叫做PARP抑制剂的新药。PARP蛋白同样能在细胞里协助修复DNA。一旦肿瘤里带有BRCA1突变的患者接受PARP抑制剂，她们癌细胞里的PARP蛋白就会被抑制。这样一来，癌细胞里无法得到修复的DNA片段数量会猛增，让它们积重难返，开始死亡。
▲本研究来自Chunaram Choudhary教授的课题组（图片来源：诺和诺德基金会蛋白质研究中心）
那么，还有哪些蛋白与BRCA1的功能有关呢？为了回答这个问题，诺和诺德基金会（Novo Nordisk Foundation）蛋白质研究中心的研究人员设计了一个大规模的实验。首先，他们在BRCA1以及与之功能上有联系的53BP1、MDC1蛋白上打上标签，然后通过质谱的方法，寻找与这些蛋白相结合、同样参与DNA修复的其他未知成员。
用形象点的话说，这有点像先找到几个网红，然后从这些网红的朋友圈出发，寻找与他们互动的朋友。
▲研究人员们从几个癌症“网红”蛋白的朋友圈里找到了更多秘密（图片来源：《细胞》）
利用这一方法，研究人员们找到了一款全新的蛋白复合体，并将之命名为“盾牌”（Shieldin）。从机理上看，这种由蛋白组成的盾牌可以保护DNA的断口，从而有利于DNA的修复。
那么，这类新的蛋白复合体对乳腺癌的治疗有何启示呢？研究人员们进一步设计了一个试验。首先，他们在细胞内敲除了BRCA1基因，并辅以经典的PARP抑制剂olaparib进行处理。和先前我们了解的结果一样，BRCA1与PARP蛋白同时无法工作的细胞，死亡率急剧上升。这也验证了BRCA1+PARP“合成致死”，杀死癌细胞的潜力。
▲抑制这个“盾牌”，反而会增加PARP抑制剂的耐药性（对比红线与紫线）（图片来源：《细胞》）
有意思的是，如果进一步抑制该“蛋白盾牌”里的关键成员RINN1，反而让PARP抑制剂出现了耐药性——BRCA1与RINN1同时被抑制的细胞在经过PARP抑制剂的处理后，生存率有明显上升。这项研究结果表明，这款蛋白复合体能够影响常用抗癌药的效果。
“这项新发现有望指导癌症患者的治疗，并让我们理解PAPR抑制剂耐药性的产生机制。”研究的通讯作者Chunaram Choudhary教授说道。
▲本项研究的示意图（图片来源：《细胞》）
下一步，研究人员们计划详细阐明这块“盾牌”保护DNA的机理，并了解它导致PARP抑制剂耐药的种种细节。将来，这甚至有望成为一个全新的抗癌靶点。在研究人员所在的丹麦，人们正进行全国性的筛查和遗传测试，从而在早期发现癌症风险，提供干预手段。这项发现也有望让筛查结果变得更有指导价值。像安吉丽娜·朱莉曾接受的“乳房切除术”等预防手段，也许能在许多女性朋友身上得到避免。
原始出处：Gupta et al., DNA Repair Network Analysis Reveals Shieldin as a Key Regulator of NHEJ and PARP Inhibitor Sensitivity, Cell (2018)
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