中国疼痛医学杂志：三叉神经痛发病的分子机制学研究进展
2017-04-14 王婧爱，罗芳，首都医科大学附属北京天坛医院疼痛中心 中国疼痛医学杂志
三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种常见的慢性疼痛，在我国TN的人群患病率为182人/10万，年发病率为3～5人/10万，发病年龄在28～89岁，70%～80%病例发生在40岁以上。
三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种常见的慢性疼痛，在我国TN的人群患病率为182人/10万，年发病率为3～5人/10万，发病年龄在28～89岁，70%～80%病例发生在40岁以上。
根据其他国家的统计数据，TN的年发病率比我国更高，在荷兰TN年发病率约为12.6人/10万，而在英国这个数字上升至27人/10万。国际疼痛学会（IASP）对TN的定义是在三叉神经分布区内突发的严重刺痛，呈阵发性，历时数秒至数分钟；呈周期性，在间歇期无症状。
根据不同的病因TN可分为原发性、继发性两种。目前针对原发性TN发病机制较为广泛接受的学说有“微血管压迫学说”，因三叉神经根解剖位置上临近桥脑小脑角，此处的神经纤维是一段长约数毫米无髓鞘包绕的裸区，故该区域易受到搏动性血管的压迫而产生疼痛。虽然目前已有多中心的研究证实微血管解压术是治疗TN的最有效且持久的方法之一，此种治疗方法能够治愈约95%的TN病人，且对于微血管压迫究竟是如何造成TN的机制仍不清楚。
目前针对TN的主要治疗方法有药物治疗、射频热凝、半月节球囊压迫、立体定向放射外科和微血管减压手术等，但治疗效果显着不同。近年来，随着分子生物学领域的发展，有关TN的分子生物学发病机制的研究成果日新月异，在此基础上发展针对病因特异性的靶向治疗，可以使更多的TN病人受益。本文从该领域的实验和临床研究进展方面进行综述，旨在为今后开展TN特异性的诊断及精准化治疗提供有益的指导。
一、实验研究进展
（一）降钙素基因相关肽的变化
降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，其主要在三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）和脊髓背根神经节等处的神经胞体内合成，广泛分布于脑内及与体表感觉有关的脊髓背角和初级传入纤维，参与机体功能的调节。CGRP在人体内的各个系统如神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统及内分泌系统中均参与机体功能的调节。现已有研究证实其存在于三叉神经的分支中，对于各种外界疼痛刺激做出反应。
当刺激冲动传入或者变化时，CGRP水平可能会上升，从而降低了相关区域的疼痛阈值，引起TN的发作。在Evans等进行的实验中，建立大鼠颏神经的慢性缩窄性损伤（chronic constriction injury，CCI）模型后21天检测到其皮肤的神经生长因子（nerve growth factor，NGF）水平较造模前大幅提升，同时伴有CGRP水平的显着增高。Wang等证实TN会增加脑缺血模型大鼠平均动脉压和血浆中CGRP水平。Michot等证实对ION-CCI大鼠模型频繁地注射CGRP受体抑制剂MK-8825会使大鼠的机械痛觉敏感显着降低，表明CGRP受体抑制剂可能成为治疗TN的方法之一。
（二）P物质的变化
P物质（substance P，SP）是一种广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统内的速激肽（tachykinin，TK），其与神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体结合后介导痛觉的产生。NK-1受体属于G蛋白偶联受体，主要在脊髓背根神经节的胞体合成，然后被运送到末梢发挥作用。NK-1受体密集分布于脊髓背角浅层，介导伤害性信息向中枢传递。NK-1受体也分布于外周组织、血管内皮细胞、肌细胞、胃肠道、泌尿道以及肺、甲状腺和免疫细胞等部位。
SP在神经病理性疼痛中起重要作用。有研究表明SP可增强脊髓背角伤害性神经元放电，作用于突触后神经元使突触后膜发生离子通透性变化及电位改变，激活伤害性感受神经元，从而传递痛觉信息。近期Costa等的研究中指出，ION-CCI模型大鼠在成功模拟TN后，机械性痛觉异常产生并伴有部分神经髓鞘再生及神经胶质细胞增殖，在三叉神经末梢处还观察到SP的显着性表达。Fernanda等通过大鼠ION-CCI模型发现，当术后4天给予TN组大鼠NK-1受体特异性拮抗剂后，热痛觉敏感现象被逆转，而假实验组大鼠注射同样的拮抗剂或生理盐水后却并没有产生相似的作用，说明SP的特异性拮抗剂可能阻止甚至逆转TN的发展过程。
（三）钙离子通道α2δ的变化
钙离子通道α2δ（calcium channelα2δ，Cavα2δ）是电压门控钙离子通道的一个结构亚单位，是其功能表达的重要组成部分，目前已发现的四种基因编码亚型分别为Cavα2δ1，Cavα2δ2，Cavα2δ3和Cavα2δ4。不同亚型在体内各组织的分布不同，在神经元的不同部位分布也不一样。研究表明神经病理性疼痛模型中与周围神经损伤关系最密切的是Cavα2δ1亚型。
张霞等采用蛋白印迹杂交法测定ION-CCI大鼠的TG、三叉神经脊束核尾侧亚核及C1C2脊髓背侧角组织中Cavα2δ1蛋白浓度，结果显示神经结扎组大鼠术后第15天TG和C1C2脊髓背侧角中Cavα2δ1表达明显上调，说明Cavα2δ1可能参与了大鼠TN的发生发展。
近年来Li等的研究也证实，在ION-CCI模型大鼠的C1C2脊髓背侧角中Cavα2δ1的表达增加。Cavα2δ1的增加可促进异常兴奋性突触的形成，使脊髓中枢神经元敏感化，从而进一步导致病理性疼痛状态的形成，这可能是其引起机械性疼痛过敏的深层机制。而Cavα2δ1的抑制剂加巴喷丁则可以逆转这种痛觉过敏现象，为治疗TN提供了有效的靶点。
（四）肿瘤坏死因子-α的变化
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一种促炎性细胞因子，最早在患有内毒素血症的大鼠血清中发现，并被认为具有对抗肿瘤活性的作用。直到1987年研究人员才逐渐注意到它在中枢神经系统中的作用。国外学者曾提出，在TN的发病机理中，TNF-α、白介素-1（interleukin-1，IL-1）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）作用于TG、神经末梢并产生相应的免疫反应是重要的机制之一。
这些炎症因子会导致神经元敏感性升高，可能进一步介导疼痛的产生，并影响疼痛信息的传递。近年来，有学者经眶下孔注射TNF-α及IL-1β可使大鼠产生类似TN的症状和病理学变化，成功制造了大鼠TN模型，进一步证实炎症因子在TN发病机制中的作用。
（五）谷氨酸的变化
谷氨酸（glutamate，Glu）是人体内分布广泛的兴奋性神经递质，来自外界的伤害性刺激经Glu能神经末梢传至TG神经元，作用于三叉神经脊束核尾侧，参与痛觉信息的传递。有研究显示在200倍光镜下图像分析仪显示ION-CCI大鼠模型延髓内Glu阳性密度值及阳性胞体计数明显高于假手术组，提示Glu含量增多并与各型Glu受体发生作用，这可能是导致TN产生的原因之一。
近年来胡秀敏等的研究中，通过皮下注射硝酸甘油构建TN模型后，应用免疫组化技术检测大鼠TG内Glu含量，结果较对照组有显着增多，且主要分布在TG表层。而经过辣椒素处理后的TN组大鼠TG细胞内Glu表达明显低于对照组，推测辣椒素可导致初级痛觉传入C纤维溃变，从而缓解TN，且三叉神经的痛觉纤维可能位于TG表层。
（六）嘌呤类受体的变化
嘌呤受体分为P1和P2受体两大类。P1受体主要由腺苷激活，属G蛋白偶联受体家族，P2受体分为配体门控离子通道家族的P2X受体和G蛋白偶联受体家族的P2Y受体两种亚型。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）不仅是一种储能物质，还可作用于体内的嘌呤受体。当嘌呤受体被细胞外ATP激活后诱发内向跨膜离子流，使伤害性疼痛神经末梢细胞去极化、电压门控钙离子通道激活、钙离子内流激活初级传入神经元从而激活痛觉通路。
Kawaguchi等发现P2Y12受体在大鼠TG中有表达，并且通过环腺苷酸能依赖通路向细胞内释放Ca2+，参与痛觉的调制。Nakai等研究发现ION-CCI制造的TN大鼠模型中，实验组中的P2X4受体表达明显高于假手术组，尤其是在TG、颈髓及ION处。而经过P2X4受体表达抑制剂干预后，实验组的疼痛阈值较未治疗的对照组有明显提高。赵莉莉等利用免疫组化方法测定大鼠TG神经元中P2X2/3的表达情况，结果发现造模后不同时间点ION-CCI组大鼠手术侧P2X2/3表达量均明显高于正常对照组，提示TG神经元中的P2X2/3可能参与了TN的诱发、痛觉传递过程。
熊伟等测定ION-CCI大鼠TN模型的机械痛阈，并观察P2X3受体特异性拮抗剂A-317491对ION-CCI大鼠机械痛阈的影响，结合免疫组织化学、原位杂交、蛋白印迹、RT-PCR等方法观察大鼠TG中P2X3受体的表达变化，结果TN组大鼠手术侧ION区域机械痛阈明显降低，拮抗剂组大鼠手术侧ION区域机械痛阈与假手术及生理盐水组没有显着性差异，且P2X3受体的表达较TN组明显降低，说明P2X3受体特异性拮抗剂A-317491对P2X3受体介导的TN有一定抑制作用。
二、临床研究进展
目前由于临床研究技术以及涉及医学伦理所限，针对TN病人分子生物学领域的临床研究并不是很全面。最早在上个世纪就有学者利用热凝技术刺激病人的TG，从而引发TN，并测量其颈外静脉血中的SP和CGRP的含量，结果热凝刺激致TN并伴有面部潮红的病人，其血中SP和CGRP都较刺激前有所增加。且在16名TN病人的脑脊液中检测神经肽类物质SP和生长抑素，结果显示SP较发作前明显增加而生长抑素则降低。SP的增加可能使三叉神经血管系统产生了神经源性炎症，从而进一步导致三叉系统神经功能的紊乱。
之后王利力等进一步探讨了TN病人疼痛发作时血液CGRP浓度与疼痛强度的关系，选取46例TN病人，测定疼痛时患侧颈外静脉血及治疗后患侧颈外静脉血中CGRP的含量，并以35名健康成人颈外静脉血中CGRP的含量作为正常对照，将疼痛强度评分与局部血液CGRP含量进行相关分析。结果显示TN组病人的CGRP浓度在治疗前较治疗后及正常对照组均有明显的增多，表明局部血浆中的CGRP浓度与三叉神经痛痛觉强度存在正相关关系，局部血液CGRP含量可作为一种疼痛强度的客观描述指标。
刘晓荣等选取40例TN病人进行观察，同期的40名健康人员作为对照。采集两组的空腹静脉血进行离心处理，然后通过酶联免疫吸附法进行血清SP、IL-6及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）检测，发现实验组的血清SP、IL-6及PGE2水平均高于对照组，同时疼痛程度较重者的检测水平高于疼痛较轻者，差异有统计学意义。因此认为SP、IL-6及PGE2对于TN病人的疼痛诊治均有一定的指导意义，故临床检测价值较高。临床上也有用治疗带状疱疹后神经痛的普瑞巴林用于TN病人，治疗后病人血清中SP和CGRP均呈下降趋势，取得显着的疗效。
相似的结果也出现在吴信真等利用治疗疱疹相关神经痛的加巴喷丁治疗的TN病人中，在治疗后病人血浆中β-EP含量呈上升趋势，而SP物质显着减少，治疗效果显着。在近期Qin等的研究中，比较了20例TN病人血浆中及脑脊液中的CGRP、SP以及VIP较对照组均有明显增高，而β-EP含量则显着降低。
三、前景与展望
由于三叉神经的解剖复杂、临床研究受到限制等原因，目前对原发性TN还没有明确的病因学解释。但综上所述，TN的发生会造成体内多种神经生物肽类物质、炎症介质以及疼痛相关受体等变化，而针对此种变化与TN发病机制的相关性研究还有待进一步的基础实验证实，现在临床上已经开展了针对相关肽类物质变化的研究，相信会为TN的精准化医疗方案奠定基础。今后进一步深入的实验和临床研究将可能使针对TN相关神经生物肽靶向治疗成为可能。最终随着TN发病机制的明确、分子生物学研究的进展、检测技术水平的提高，将会实现对于TN病人更加有效的靶向性治疗。
原始出处：
王婧爱，罗芳.三叉神经痛发病的分子机制学研究进展.中国疼痛医学杂志.2017.
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