胃癌靶向治疗的现状与思考
2019-04-23 李丹妮 刘静 刘云鹏 肿瘤医学论坛
胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，多数患者确诊时已属晚期，药物治疗成为主要手段。传统化疗药物的疗效已趋平台，进一步研发新型分子靶向药物成为提高疗效的关键。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。靶向其他通路的新药也在研发中，部分展示出较好的前景。本文针对
胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，多数患者确诊时已属晚期，药物治疗成为主要手段。传统化疗药物的疗效已趋平台，进一步研发新型分子靶向药物成为提高疗效的关键。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。靶向其他通路的新药也在研发中，部分展示出较好的前景。本文针对胃癌靶向治疗现状及近年来的研发进展作一述评，并对未来的发展趋势进行展望。
1、抗HER2通路
1.1曲妥珠单抗
1.1.1一线治疗
2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，也奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。
1.1.2 跨线治疗
鉴于曲妥珠单抗在一线治疗中取得良好疗效，且又是当前胃癌中唯一有效的HER2抑制剂，为充分发挥其疗效，国内外学者进行曲妥珠单抗跨线应用的探索。复旦大学附属中山医院的前瞻性研究探索一线应用曲妥珠单抗治疗进展后，二线更换化疗方案并继续联合曲妥珠单抗的治疗模式。与单纯二线化疗比较，继续联合曲妥珠单抗可使无进展生存期(PFS)延长(3.1个月vs 2.0个月，P=0.008)，提示曲妥珠单抗跨线应用似有潜在获益。然而，该结果并未在后续研究中得到印证。2018年ASCO会议报告Ⅱ期WJOG7112G(T-ACT)研究结果，入组91例铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗进展的患者，二线随机接受紫杉醇联合曲妥珠单抗对比紫杉醇单药治疗，两组PFS及OS比较差异均无统计学意义(PFS：3.68个月vs 3.19个月，P=0.33；OS：10.2个月vs 9.95个月，P=0.20)。后续探索性研究发现，约69%的患者在一线治疗进展后HER2扩增缺失，可能是导致曲妥珠单抗跨线治疗失败的主要原因。这一结果提示，鉴于胃癌的高度异质性以及HER2驱动作用随抗HER2治疗的动态演变，曲妥珠单抗的跨线治疗尚不能“以不变应万变”，进展后再次明确HER2状态是筛选跨线治疗潜在获益人群的前提，为后续研究提供方向。
1.1.3 维持及围手术期治疗
曲妥珠单抗在胃癌治疗的其他领域，如维持及围手术期中的探索也紧随其后。回顾性研究结果显示，一线应用曲妥珠单抗联合化疗后，曲妥珠单抗单药维持治疗耐受性良好，中位OS可达16.4个月。多中心Ⅱ期临床研究HERFLOT评价曲妥珠单抗在局部进展期胃癌围手术期治疗中的疗效和安全性，结果提示，术前4个周期曲妥珠单抗联合DOF方案(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶)的病理完全缓解率可达20%以上，可能成为一种前景良好的新辅助治疗模式。目前关于曲妥珠单抗在更多领域的研究均在进行中，这些研究结果的逐一揭晓，将为胃癌抗HER2治疗的全程管理提供更多理论依据。
1.2 其他抗HER2治疗
除曲妥珠单抗之外，其他在HER2阳性乳腺癌治疗中获得成功的药物在胃癌治疗中均以失败告终，包括拉帕替尼(二线TyTAN、一线LOGiC研究)、抗体-药物偶联物(TDM1；二线GATSBY研究)以及帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(一线JACOB研究)。这些失败的研究提示，同一信号通路在不同瘤种中的地位和作用可能不尽相同，HER2在胃癌中的高度异质性以及表达模式随治疗的演变，均提示HER2通路可能并非胃癌的单一驱动因素，相关耐药机制有待基础和转化研究的进一步探索。
因此，胃癌的抗HER2研究虽不一而足，但曲妥珠单抗仍是唯一标准。未来靶向HER2通路的优势人群筛选以及新型抗HER2药物(如ZW25、DS8021a和RC48-ADC)的出现是否能注入新的治疗思路，值得期待。
2、抗VEGF通路
VEGF通路是参与肿瘤血管生成的重要信号通路，胃癌的靶向治疗针对这一通路也进行诸多尝试，从研究结果看，无论是单克隆抗体或是小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，一线治疗均未获得阳性结果，但在二线及解救治疗中尚能带来一定生存获益。
2.1 单克隆抗体
2.1.1 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗作为首个研发上市的VEGF单克隆抗体，虽然在众多实体肿瘤中获得广泛成功，但在胃癌中却屡战屡败，无论是晚期一线的AVAGAST还是围手术期的UK MRC ST03研究，均未见生存获益。此外，小样本研究结果显示，腹腔局部注射贝伐珠单抗可有效控制恶性腹腔积液，是未来值得探索的给药模式。鉴于国内多个团队在控制胃癌恶性腹腔积液的探索与积累，笔者所在团队目前正在探索贝伐珠单抗联合化疗对胃癌恶性腹腔积液的疗效，期待这种治疗模式能为解决这一临床难题提供有效治疗手段。
2.1.2 雷莫卢单抗
雷莫卢单抗是靶向血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的单克隆抗体，在晚期胃癌二线治疗中获得可喜疗效。REGARD和RAINBOW两项研究相继证实，无论单用或与紫杉醇联合，雷莫芦单抗在二线治疗中均显示出明显生存获益。目前，雷莫芦单抗二线治疗我国晚期胃癌的注册研究RAINBOW-ASIA正在进行，期待能显示出与全球研究相似的生存获益。此外，探索雷莫芦单抗在二线治疗中的其他应用模式也在进行中。如RAMIRIS研究比较FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或紫杉醇联合雷莫芦单抗的疗效与安全性，日本的RINDBeRC研究探索雷莫芦单抗是否可跨线应用。期待这些研究结果可为进一步拓宽雷莫卢单抗的适应证提供依据。
与二线治疗的喜人结果比较，雷莫芦单抗在晚期一线的疗效却并不乐观，Ⅱ期研究以失败告终。2018年ASCO-GI公布的Ⅲ期RAINFALL研究比较顺铂+卡培他滨/5-FU联合或不联合雷莫芦单抗治疗初治转移性胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)患者，联合组虽可延长中位PFS(5.7个月vs 5.4个月，HR=0.75，P=0.010 6)，但优势甚微，且OS并未达到预设的研究终点(P=0.68)。据此，与贝伐珠单抗类似，雷莫芦单抗目前亦止步于初始治疗之后，抗血管治疗能否应用于晚期胃癌的一线治疗仍需进一步探索。
2.2 TKIs
在众多抗血管生成的小分子TKIs中，我国原研新药阿帕替尼脱颖而出。Ⅲ期研究证实，与安慰剂比较，阿帕替尼可延长三线及以上G/GEJ患者的生存时间。基于此，2014年国家食品药品监督管理总局(CFDA)已批准阿帕替尼用于晚期G/GEJ三线及以上治疗。阿帕替尼也着力开展国际多中心研究，Ⅲ期ANGEL研究正在北美、欧洲和亚太地区进行，以进一步扩大适用人群。阿帕替尼二线治疗晚期胃癌的研究也层出不穷。2017年ESMO Asia报告的Ⅱ期临床研究AHEAD-301比较阿帕替尼联合多西他赛和多西他赛二线治疗晚期胃癌的疗效显示，中位PFS、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均有提高。阿帕替尼与其他化疗药物的联合也在尝试中，笔者所在中心正在进行阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的研究，期待这些结果将为扩展阿帕替尼适应证提供依据，让更多患者从中获益。
除阿帕替尼之外，另一个小分子TKI呋喹替尼(fruquintinib)也在胃癌治疗中进行尝试，2017年ASCO GI会议上报告的一项Ⅱ期临床研究提示，呋喹替尼联合紫杉醇单周疗法二线治疗晚期胃癌取得较好的初步结果。目前呋喹替尼治疗晚期胃癌的全国多中心Ⅲ期临床研究正在进行中，期待后续研究结果的公布。
综上所述，胃癌抗血管生成治疗领域中，雷莫芦单抗在二线治疗和阿帕替尼在三线挽救治疗中的价值得到肯定，两者能否向前一线迈进以及如何与其他药物配伍，最大限度发挥抗血管治疗的疗效，需要未来更多的研究加以探索。
3、靶向免疫检查点通路
近来，免疫检查点抑制剂的研究如火如荼，其中最具代表性的为程序性死亡受体-1(PD-1)单抗。PD-1单抗已在多种实体瘤中显示良好疗效，并相继获批适应证。已有系列研究探讨PD-1单抗在晚期胃癌中的疗效，其用于解救治疗已获批适应证。
3.1 解救治疗
ATTRACTION-02研究是首个公布的Ⅲ期研究，入组493例二线及以上化疗失败的晚期G/GEJ患者，按2∶1分别接受纳武利尤单抗(nivolumab)或安慰剂治疗，与安慰剂比较，纳武利尤单抗延长中位OS(5.3个月vs 4.1个月，P＜0.01)。无独有偶，KEYNOTE-059研究(队列1)入组259例经二线及以上治疗的晚期G/GEJ患者，帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗的中位PFS和OS分别为0个月和5.5个月。基于以上两项研究结果，日本厚生劳动省和美国食品药品监督管理局(FDA)分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于三线以上晚期胃癌治疗的适应证。而帕博利珠单抗和另一个程序性死亡受体配体-1(PD-L1)单抗ave-lumab在2/3线人群中对比化疗的研究却均宣告失败，提示在非优势人群中PD-1/PD-L1单抗并不优于目前的标准治疗，不应在临床研究之外盲目尝试。
3.2 一线及围手术期治疗
继解救治疗之后，PD-1单抗在胃癌的一线及围手术治疗中也进行尝试，多为与化疗联合。如正在进行的KEYNOTE-590研究比较帕博利珠单抗+化疗和安慰剂+化疗用于晚期G/GEJ一线治疗的疗效。其他类似一线研究还包括KEYNOTE-062、CHECKMATE-649和ATTRACTION-04等，ATTRAC-TION-05和KEYNOTE-585更是将免疫治疗前移至围手术期阶段。期待这些免疫与化疗联合的治疗模式能在更多领域结出硕果，使更多胃癌患者从免疫治疗中获益。
3.3 生物标志物探索
与晚期肠癌类似，胃癌除微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)外，尚无确切的生物标志物用来筛选免疫检查点抑制剂的优势人群。来自韩国的回顾性研究结果提示，除MSI状态之外，EB病毒(EBV)(+)、PD-L1(+)或肿瘤突变负荷(TMB)高的患者疗效较好。前瞻性KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-059研究(队列3)的结果也显示，PD-L1阳性患者的有效性(KEYNOTE-012：ORR为22%；KEYNOTE-059：ORR为26%，DCR为36%)均高于PD-L1阴性患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1阳性(≥1%)及阴性(＜1%)患者中位OS无明显差异。这些数据提示，PD-L1表达状态并非划分人群的完美指标。未来将不同疗效预测指标联合运用(如免疫评分和免疫签名)，是转化研究的努力方向。
综上所述，胃癌并非免疫治疗敏感癌种，未来的研究方向是人群筛选和联合治疗，可能会实现瓶颈的突破。目前联合治疗的尝试主要包括联合免疫检查点抑制剂、抗血管制剂、化疗、放疗及其他免疫治疗(如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)等，Ⅰ/Ⅱ期研究正如火如荼地开展。面对肿瘤异质性高、免疫原性弱和免疫微环境复杂的胃癌，免疫联合模式是否会“1+1＞2”，有待后续研究的不断探索。
4、靶向其他通路
尽管在胃癌中尝试多种靶向治疗，但Ⅲ期临床研究结果多数为阴性，如PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂依维莫司(everolimus)、poly ADP-ribose polymerase(PARP)抑制剂和干细胞抑制剂BBI608等。肝细胞生长因子(HGF)受体MET单克隆抗体虽遭遇失败，但小分子TKIs在Ⅰ/Ⅱ期研究中显示良好活性，Ⅲ期研究结果尚未公布。其他颇具前景的单克隆抗体，如靶向紧密连结蛋白通路CLDN18.2的IMAB362在2016年ASCO年会公布Ⅱ期FAST研究结果，OS和PFS均延长，Ⅲ期GLOW研究已经启动，结果令人期待。
综上所述，胃癌的靶向治疗仍在探索中，未来的研究热点可能包括：继续寻找优势通路和靶点；优化靶向与化疗配伍方案；针对抗PD-1/PD-L1治疗为首的免疫靶向治疗，根据生物标志物建立预测模型，富集优势人群，则是未来研究的重中之重。随着基础与临床研究的不断深入，道虽阻，行将至。
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