他汀防癌：是耶？非耶？

　目前他汀类药物已成为全球处方量最多的药物之一，而有关他汀与肿瘤之间关系的争议也从未平息。2011年8月16日，《美国胃肠病学杂志》（Am J Gastroenterol）在线发表一项来自中国台湾的人群为基础的病例对照研究，其结果首次提示，服用他汀类药物可能降低胃癌发生风险，这无疑使人们的目光再次聚焦到这一热点问题。

　　新证据显示他汀有可能预防胃癌

　　这项最新研究数据系从台湾健康保险研究数据库回顾性收集而得，共纳入50岁以上、首次诊断为胃癌的患者337例，并选取年龄性别等相匹配的对照人群 1348例。多重回归分析显示，曾服用他汀与胃癌风险下降显著相关[比值比（OR）为0.68]。与未用过他汀者相比，在服用过他汀的患者中，累积用药<134.25每日约定剂量（DDD）者罹患胃癌的校正OR为0.90，累积他汀用量≥134.25 DDD者，罹患胃癌校正OR为0.49。随着累积用量增加，胃癌风险呈显著下降趋势。

　　他汀防癌的理论基础

　　他汀是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，它除了可抑制胆固醇合成外，还可抑制细胞生长过程，故从理论上讲，他汀可具有防癌作用。

　　关于他汀可降低消化系肿瘤发病风险的研究涉及食管癌、胃癌、结直肠癌及肝癌，多为回顾性分析。2010年《英国医学杂志》（BMJ）发表一项前瞻性开放队列研究显示，他汀可降低食管癌风险，在停用他汀类药物后，女性和男性人群罹患食管癌的风险分别在1年内和1~3年内恢复到与普通人群相同水平。

　　相反的结论亦不在少数

　　2006年《国际癌症杂志》（Int J Cancer）一项荟萃分析纳入了38项研究。未发现他汀与结直肠癌、胃癌及其他部位（如乳腺、前列腺、肺、泌尿生殖系等）癌的发生有关。

　　另一项荟萃分析纳入26项对照研究，也未提示他汀与胃癌、结肠癌等的发生率和死亡率有关。但这些荟萃分析纳入的研究的随访期都不长，仅有3项研究随访期超过5年。

　　日本学者近期报告，在pubmed搜索他汀与胃癌关系的文献，荟萃分析的结果是否定的，他认为，至少在短时间内他汀不会影响胃癌发生率。

　　有些研究甚至提示他汀可能具有致癌性。

　　为何研究结果差异如此之大？

　　上述结果差异可能受多种因素影响。有研究者从基因水平分析了他汀与结肠癌风险关系结论不一的原因，认为他汀可能降低K-ras野生型患者罹患结直肠癌的风险，而并不影响K-ras突变型人群的结直肠癌风险。

　　虽然去年的一篇综述认为，目前仍欠缺他汀与肿瘤进展或二级预防之间关系的研究数据，但令人鼓舞的是，已有较多此类研究在进行，期待不久将来看到更有力的证据。

　　■ 专家点评

　　上海交通大学医学院附属仁济医院 房静远

　　同其他恶性肿瘤一样，胃癌的化学预防亦非常困难和具有较多不确定因素。该篇发表于Am J Gastroenterol的病例对照研究给我们一些新的启示，但某些关键性问题远未解决，甚至未被提及。

　　1. 本研究并非多中心前瞻性干预研究，因此难以避免许多混杂因素的影响，包括家族遗传情况、饮食情况和其他药物影响等。还有宿主因素影响他汀类药物代谢情况等均不详。

　　2. 过去有关胃癌和结直肠癌化学预防的许多报告经常前后矛盾。如有关膳食纤维与结直肠癌发生，2000年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）两篇研究认为内镜下摘除腺瘤后膳食纤维入量与腺瘤再发无关系，而2003年发表于《柳叶刀》（Lancet）的两项研究则认为高膳食纤维摄入可降低结直肠癌的发生，而此后较多动物干预试验也证实膳食纤维有效。

　　3. 因为胃癌发生多经过癌前疾病和病变过程，该项研究无法分析应用他汀类药物初始时，患者的胃黏膜组织学情况。而学者们普遍认为，影响化学预防药物疗效的最主要因素是药物干预的时机、剂量与疗程。如2004年《美国医学会杂志》（JAMA）文章认为，根除幽门螺杆菌预防胃癌的较佳时机应在慢性萎缩性胃炎伴有肠化或异型增生之前。

　　尽管开展相关随机双盲多中心前瞻性干预研究有较强说服力，但因为研究终点为胃癌发生之时，干预周期非常长，且涉及伦理和入组对象依从性等问题，恐难实施。