Cell：张锋学生带来CRISPR新工具，可靶向RNA进行编辑
2018-03-18 佚名 学术经纬
说到CRISPR技术，许多人都会想到CRISPR-Cas9基因编辑工具。诚然，这款能对DNA进行编辑的工具有着巨大的应用潜力，但不少科学家指出，倘若想用CRISPR技术来治疗人类的疾病，光靠DNA编辑是不够的。要知道，不少疾病的根源在于RNA，这是遗传信息转为蛋白质的关键，也是不少基因调控的核心。
说到CRISPR技术，许多人都会想到CRISPR-Cas9基因编辑工具。诚然，这款能对DNA进行编辑的工具有着巨大的应用潜力，但不少科学家指出，倘若想用CRISPR技术来治疗人类的疾病，光靠DNA编辑是不够的。要知道，不少疾病的根源在于RNA，这是遗传信息转为蛋白质的关键，也是不少基因调控的核心。
日前，来自Salk研究所的学术新星Patrick Hsu博士的课题组在顶尖期刊《细胞》上刊发研究，报道了在CRISPR技术领域的新突破。Patrick Hsu博士曾接受过著名华人学者张锋教授和庄小威教授的学术训练。作为CRISPR领域的专家之一，他也曾获福布斯“30 Under 30”奖项。
▲本研究的通讯作者Patrick Hsu博士（图片来源：Salk Institute）
在Salk研究所，Patrick Hsu博士专注于CRISPR工具箱的开发。“生物工程学家就像是大自然的侦探，能从DNA中寻找到蛛丝马迹，帮助解决遗传病的难题，” Patrick Hsu博士说道：“CRISPR已经为基因组的编辑带来了革命，我们想要将它的应用潜力拓展到RNA。”
我们知道，CRISPR是细菌的关键“免疫系统”，而与其相关的一系列防御蛋白在生物技术领域有着广泛的应用价值，其中就包括了我们熟知的Cas9蛋白。那么，自然界中是否存在类似于Cas9蛋白能高效编辑核酸，但主要靶向RNA的防御蛋白呢？
▲该研究的示意图（图片来源：《细胞》）
为了回答这一问题，该团队开发了一种计算机程序，能在细菌的DNA数据库中进行搜索，寻找潜在的CRISPR系统痕迹。随后，他们鉴定哪些CRISPR系统能够靶向RNA。
“我们假设说在演化中，细菌和病毒会不断进行军备竞赛，因此不同的CRISPR系统可能有着不同的专精，有些也许能靶向RNA。”该研究的第一作者Silvana Konermann博士说道。
▲从左到右：Peter Lotfy，Silvana Konermann博士，Patrick Hsu博士，Jennifer Oki，以及Nicholas Brideau博士（图片来源：Salk Institute）
而研究结果证实了他们的假设。该团队发现了一种叫做Cas13d的酶，它能让CRISPR系统靶向RNA。但和Cas9蛋白一样，来自不同菌株的Cas13d酶，其活性可以有很大的差异。因此，为了在人类细胞中得到应用，该酶还需要进一步的筛选和优化。最终，一款来自肠道菌株Ruminococcus flavefaciens的酶XPD3002脱颖而出。为了便于记忆，该酶被重新命名为CasRx，分别来自菌株名和蛋白名的首字母。
从尺寸上看，CasRx的体积极小，很适合被装入病毒载体中进行实际应用。而在编辑RNA的效果上，它不但有着较高的效率，脱靶效应也低于常用的RNA干扰技术。研究团队对CasRx的特性感到激动无比，认为它能成为一项重要的工具，用于探索生物体中特定RNA的功能，并有望带来靶向RNA的疗法。
▲CasRx（紫红色）能在人类细胞中编辑RNA（图片来源：Salk Institute）
在初步的实验里，CasRx的潜力得到了验证。我们知道在包括阿兹海默病的一系列失智症中，两类tau蛋白的比例会出现失衡，而这有望通过RNA编辑的方式得到逆转。研究人员们利用他们找到的这一全新系统，在由患者干细胞生成的神经元里靶向其中一类tau蛋白的RNA。实验结果表明，该系统能迅速地靶向RNA来调整tau蛋白的比例，使之接近于正常水平的80%。未来，此项技术有望在更多疾病领域得到应用。
“大自然充满了秘密，” Patrick Hsu博士评论道：“它是一片未经勘探的富矿，从中有望诞生出全新技术。”
Silvana Konermann， Peter Lotfy， Nicholas J. Brideau， et al. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors. Cell(2018)
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