Nat Commun：复旦肿瘤医院找出乳腺癌化疗耐药元凶

近日，复旦大学附属肿瘤医院传出消息，乳腺外科主任邵志敏教授领衔的科研团队，历时3年攻关，成功找出乳癌患者在接受紫杉醇化疗过程中出现耐药问题的“元凶”，该成果将能有效甄别出真正能够从紫杉醇化疗中获益的患者，并为今后实施个体化化疗提供了有效的线索。研究成果具有重要临床指导意义。近日，国际权威杂志《自然•通讯》发表了这一重要研究发现。

传统化疗

遭遇“耐药”的烦恼

近日，由上海市疾控中心发布的一组“上海癌情”数据中，乳腺癌已成为女性恶性肿瘤发病率首位的高发肿瘤。上海、北京、广州等一线城市的乳腺癌发病率接近欧美发达国家。但是，综合治疗的不规范、个体化治疗覆盖面小依然是当下中国相比欧美发达国家在乳腺癌治疗中存在的主要差距。

在肿瘤治疗中，某些早期乳腺癌患者只需通过根治性手术便能获得治愈可能，无需后续的放疗或者化疗。据统计，这些患者往往只占了所有乳腺癌患者的两成左右。这也就意味着，超过70%以上的患者需要接受术前化疗，术后化疗或者术后放疗，以达到降低复发风险、缩小病灶等目的。

化疗中，紫杉醇类作为最为常用的化疗药物已在临床广泛应用10余年。邵志敏教授介绍，“相比蒽环类的化疗药物，紫杉醇有其特色疗效的同时，其最大的弊端就是‘耐药性’。”

据国内外文献报道，紫杉类药物一线治疗的有效率仅为50%，二线、三线治疗的有效率更是低至20-30%;半数患者忍受了紫杉醇化疗的毒副反应却不能从中获益，导致不少患者“闻化疗色变”。

邵志敏表示，较之传统的“一刀切”化疗模式，临床中迫切地需要了解哪些患者会在紫杉醇药物的化疗中获益，哪些会出现“耐药”性，只有解决了这个问题，我们才能谈乳腺癌化疗的个体化治疗。

研究发现

乳癌化疗耐药“元凶”

自上世纪末紫杉醇类的化疗药物应用于乳腺癌临床起，其耐药性的问题也渐渐地显现出来。到底是什么在“作怪”，导致一部分患者对此药物不敏感，甚至疗效甚微呢?

为了破解谜团，邵志敏教授领衔的科研团队，历时3年半的时间，运用深度基因测序技术，通过比较新辅助化疗前后乳腺癌患者癌组织中的基因突变情况，找到了耐药的“元凶”。

研究团队首先选取了两位接受新辅助化疗的乳腺癌患者癌组织作为样本，运用分子生物遗传学原理，提取她们病灶组织中的DNA，经过一段时间紫杉醇类药物的术前化疗后，再提取部分残留在患者体内病灶组织的DNA样本，并就化疗前后两份生物学样本进行对比，进而发现其中一个名为TEKT4的基因的突变呈现“富集”状态，并伴随着“耐药”性症状的出现。

然后，研究团队继续选取了84例不同类型、不同分期、不同年龄，需接受紫杉醇新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象，在比较化疗前后的基因变化情况后，依旧发现约有10%的患者在经过化疗之后，出现了TEKT4基因突变富集的情况，并产生了“耐药性”的问题。从而，研究团队根据大样本的数据比对和分析后揭示，紫杉醇化疗过程中导致耐药问题的“元凶”就是这个TEKT4的基因突变。

邵志敏教授建议，如果一个患者在接受紫杉醇化疗前TEKT4基因已经出现突变情况，这就提示这批患者假使继续使用紫杉醇类的化疗药物进行治疗，其治疗过程很有可能会出现“耐药”问题，也很难从中获益。我们应该放弃此类药物的化疗方案，改用蒽环类药物，或者寻求其他治疗方案。

破解“元凶”

双管齐下是关键

肿瘤治疗中，基因的突变与否往往是能否实施靶向治疗的关键与否。在此项研究中，TEKT4基因却不是靶向治疗中的一个“靶点”，而是一个影响化疗进程的一个“捣乱分子”。

如今，研究团队在发现化疗“耐药”的机制和原因之后，正在进一步攻关，以期望达到能够管住这些“元凶”，或者将其耐药副作用将至最小的方法和药物。

同时，邵志敏教授指出，既然已经发现持有TEKT4突变的患者无法从紫杉醇的化疗中获益，那么我们应该倡导这些患者在接受新辅助化疗之前，先进行病理基因检测，筛选出那些真正对紫杉醇敏感的患者。治疗之前，患者可以通过穿刺等方法取到病灶组织，通过病理科的基因测序，便能在较短的时间里检测出TEKT4基因突变的情况。邵志敏教授对于未来的应用前景，他自信地表示，“这种检测技术在技术层面并没有什么障碍，并且费用也不会特别高。如果每个新辅助化疗患者都能在化疗前进行基因检测，那么我们也能够从中筛选出最大程度获益的患者，同时也避免了一部分患者的过度治疗，大大提高紫杉醇类化疗方案的有效率。”

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