炎症性肠病治疗推崇长效低毒策略

　　炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，具有病程长、易复发、并发症多、致残率高、病死率高、花费巨大和需长期用药的特点。近年来我国IBD 发病人数逐渐增多，严重危害国民健康。目前IBD的主要治疗方法为抗炎和调节免疫，近年随着对IBD 发病机制的深入研究，许多新的治疗方法和新型药物制剂开始应用于临床，并取得了显著疗效。

　　生物制剂 趋利避险、优化方案是重点

　　如何筛选生物治疗的适应证人群，更好地预防和监测不良反应，以更低廉的价格维持长期疗效是将来努力的目标。

　　恢复IBD 炎症和抗炎通路之间的平衡是寻找IBD 治疗靶点的基本策略。应用抗肿瘤坏死因子（TNF）是重要治疗措施，在难治性IBD 的诱导缓解和维持治疗中起重要作用。

　　英夫利昔单抗 为人- 鼠嵌合体IgG1 单克隆抗体，含75％的人序列和25％的鼠序列，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的、第一个用于IBD 治疗的生物制剂。英夫利昔单抗具有免疫原性低、血药浓度高、起效快的特点，通常两周内起效，目前推荐应用于治疗儿童CD。研究表明，使用英夫利昔单抗后的早期（8 周内）黏膜愈合有利于中、重度UC 患者的远期预后，连续使用54 周可降低UC患者的结肠切除率；而对CD 患者，其30 周、54 周和108 周的维持缓解率可分别达83%、64%和45%，并且术后使用可减少CD 复发率，降低疾病严重性。SONIC 研究结果还表明，合用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤，或单用英夫利昔单抗治疗中、重度CD 患者，均比单用硫唑嘌呤具有更高的临床缓解率。静脉应用英夫利昔单抗可使中、重度难治性CD 患者症状明显改善，肠瘘闭合率升高，临床缓解率明显升高，并显著提高患者生活质量。

　　阿达木单抗 阿达木单抗为重组人源化抗TNF-α 单克隆抗体，过敏反应相对少见，且给药途径为皮下注射，患者可自行操作。阿达木单抗对英夫利昔单抗治疗失败的CD 患者同样有效，且耐受性好。研究发现，阿达木单抗可改善IBD患者的远期预后。2006 年11 月至2010 年3 月期间，一项来自北美、欧洲、澳大利亚、新西兰和爱尔兰103 个临床中心的随机双盲空白对照Ⅲ期临床试验结果表明，阿达木单抗可有效诱导并维持中、重度UC 的症状缓解和黏膜愈合。澳大利亚、美国、意大利等9 个国家参与的EXTEND 试验证实，阿达木单抗诱导和维持治疗对回、结肠的中、重度CD 患者黏膜愈合作用优于安慰剂组。此外，应用阿达木单抗可大幅降低医疗费用，减少家庭和社会负担。

　　赛妥珠单抗 为聚乙二醇化的重组人源化抗体的Fab 抗原结合片段。赛妥珠单抗的血浆半衰期长达14 d，对英夫利昔单抗不耐受或无反应的局限性回肠CD患者使用有效，可能促进CD 患者持续性肛周瘘管的闭合。赛妥珠单抗诱导CD 患者的应答率和缓解率分别为54% 和40%。对于英夫利昔单抗治疗失败的患者可改用赛妥珠单抗治疗，每4 周给药与每2 周给药同样有效。赛妥珠单抗可持续缓解CD 长达18个月，连续用药优于间断用药。对于赛妥珠单抗成功诱导缓解后复发的CD 患者，加大赛妥珠单抗剂量有效。

　　新型制剂 IBD 生物治疗的新型制剂有：IgG4 人- 鼠嵌合性抗整合素α4 单克隆抗体那他丽珠、口服酪氨酸蛋白激酶1,2,3 抑制剂Tofacitinib（CP-690，550）、依那西普、Ozoralizumab（ATN-103）；抗TNF 制剂已有全人源单克隆抗体戈利木和抗IL-12/IL-23单抗乌司奴，且皮下注射简便易行，前者只需每月注射1 次，后者1 年只需注射4 次。

　　用药建议 生物制剂治疗IBD 使很多患者受益，但使用过程仍存在问题。（1）最佳用药时机未确定。有研究者认为早期应用（即Top-down 治疗方案）疗效更佳，然而研究发现，CD患者用药52 周后早期联合给药并无优势，而且增加花费，升高严重不良反应的风险。因此，现认为应针对患者的个体差异选择合适的用药时机。据估计，在英夫利昔单抗治疗过程中失去应答的患者比率为13%/ 人年，因此定期检测血清英夫利昔单抗水平有助于更好地应用，使用第10周及26周为推荐的检测时间点。此外，目前英夫利昔单抗的最佳剂量尚不清楚，个体差异较大。（2）停药时机尚无共识。意大利相关指南指出：使用生物制剂1 年以上的患者需依据长期治疗风险率和成本效益来单独评估。目前认为，已维持缓解1 年以上、达到黏膜愈合且C 反应蛋白正常者可停药。（3）生物制剂带来的不良反应如输液反应、感染、恶性肿瘤、抗体产生，以及由此造成的劳动力丧失和生活质量下降也是不容忽视的问题。

　　免疫抑制剂 副作用为限制因素 新药仍待大样本研究验证

　　传统制剂 主要包括6- 巯基嘌呤（6-MP）与硫唑嘌呤，对IBD 具有较高的缓解率，可避免患者出现激素依赖，并且治疗5年后对近40% 的IBD 患者仍有效。硫唑嘌呤治疗激素依赖型IBD 在亚洲人群中也有效，但约1/4 的患者在用药3 个月内即因副作用而停药。常见的副作用有短期或长期的中性粒细胞减少症及骨髓抑制。因此，应每2 ～ 3个月进行1 血常规检查，直至达到稳定剂量。定期监测红细胞6-MP 水平能观察骨髓抑制和其他不良反应，并可帮助医生避免硫唑嘌呤相关副作用，筛选能获益的患者。对于用6-MP维持治疗的缓解期UC，初治1个月若有效，则通常可延续使用数年。

　　甲氨蝶呤是治疗活动性CD的二线免疫调节剂，但相当一部分患者由于严重副作用而限制其持续服用。

　　新型制剂 他克莫司为新型免疫抑制剂，可抑制T 细胞反应，同时能抑制巨噬细胞活化而促进其凋亡，改善结肠炎症，并缩短激素不耐受UC 的急性期，快速诱导黏膜愈合。文献报道，口服与静脉注射该药对难治性UC 同样有效，但目前均为小样本研究，且临床试验设计存在缺陷，如随访时间短等问题。因此，设计严密的大样本随机对照研究、进行长期随访势在必行。

　　5- 氨基水杨酸 合理选择剂型剂量 维持缓解症状

　　如何合理选择更经济、方便的剂型和给药方式，寻找更精准的结肠定向传递路径，以诱导缓解至黏膜愈合，降低治疗花费，提高患者依从性及癌变的化学预防是探索方向。

　　5- 氨基水杨酸（5-ASA）具有抑制炎症、改变隐窝结构和预防溃疡性结肠炎相关性结肠癌的作用，能有效诱导并维持临床症状缓解，副作用少，易耐受。目前已上市的5-ASA 主要包括美沙拉嗪缓释颗粒、Asacol、Pentasa 和美沙拉嗪肠溶片等。作为IBD 的一线用药，合理选择剂型和剂量对维持IBD缓解十分重要。Meta 分析结果显示：对于轻、中度UC 的诱导缓解，口服与局部联合用药疗效优于单纯口服；而对于缓解期UC 的复发预防，则间歇局部用药优于口服。给药方式上，单次给药与多次给药对于UC 的诱导和维持缓解同样安全、有效。5-ASA 治疗IBD 效果肯定、副作用小，但目前获FDA 批准可每日使用一次的制剂仅有Apriso。

　　糖皮质激素 新制剂安全性优于传统制剂

　　糖皮质激素主要用于IBD 急性期诱导缓解， 早期黏膜愈合状况可预测CD 患者的预后。

　　新型激素布地奈德回肠控释制剂为口服局部作用激素，该药以pH 依赖性方式溶解，口服后大部分在回肠和升结肠释放，对累及回肠和（或）升结肠的活动性CD 疗效好，不良反应显著少于传统激素。对轻、中度CD 患者，布地奈德（9 mg/d） 疗效略优于美沙拉嗪（4.5 g/d）；布地奈德9mg/d 一次性给药与3 次/d 分次给予效果相当。

　　干细胞 调节免疫功能前景可观

　　干细胞用于治疗IBD 可调节肠道免疫、增强肠道上皮修复能力， 抑制T 和B 淋巴细胞、活化，并降低树突状细胞抗原递呈作用。临床试验表明，自体骨髓来源的间充质干细胞移植治疗难治性CD 安全、可行。同种异体间充质干细胞全身移植治疗UC 可减少复发风险、降低入院率并延长慢性复发型/ 持续活动型UC 的缓解持续时间。同种异体间充质干细胞移植用于治疗CD 可增强免疫调节、降低自身免疫相关炎症、激活肠道黏膜修复过程，并使激素依赖或激素抵抗型CD 患者的糖皮质激素用量降低或撤药，前景可观。

　　结语

　　新疗法和新型药物制剂提供了多种新靶点或治疗途径，目前逐渐应用于IBD 的临床治疗并取得了一定成效，其中一些疗效或安全性优于传统治疗。虽然尚缺少我国乃至亚洲人群的系统评价，但随着研究的不断深入，更多制剂将投入临床应用，这必将为有效治愈IBD 提供新的机会，为IBD患者带来更多获益。