JCO：PARP抑制剂veliparib进军广泛期小细胞肺癌一线，小细胞肺癌又多了一种治疗方式？
2019-01-07 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
Veliparib是一种多聚(ADP核糖)聚合酶PARP抑制剂。临床前研究结果显示， veliparib或可增强小细胞肺癌标准化疗的疗效。ECOG-ACRIN 2511研究是一项随机II期研究，探究了veliparib联合顺铂和依托泊苷一线治疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效。近期，该项研究的结果荣登Journal of Clinical Oncology杂志。
Veliparib是一种多聚(ADP核糖)聚合酶PARP抑制剂。临床前研究结果显示， veliparib或可增强小细胞肺癌标准化疗的疗效。ECOG-ACRIN 2511研究是一项随机II期研究，探究了veliparib联合顺铂和依托泊苷一线治疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效。近期，该项研究的结果荣登Journal of Clinical Oncology杂志。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）是对放化疗最敏感的恶性实体肿瘤之一，目前铂类联合依托泊苷仍是ES-SCLC最常用的一线化疗方案，客观缓解率可达50%~70%，但不能维持缓解，中位总生存期（OS）约为9-11个月，5年生存率为5%。虽然高强度、多药化疗方案有明显应答率，但由于毒性增加和治疗相关死亡率，并不能转化为生存获益。在铂类为基础的化疗方案中增加生物抑制剂是一个新型研究领域，但目前还没有为患者带来更好的疗效。
聚ADP核糖聚合酶（PARP）家族催化ADP核糖加入多种细胞因子，包括DNA、组蛋白和非组蛋白。PARP主要通过碱基切除修复机制参与DNA损伤修复，在基因缺陷的肿瘤细胞中，抑制PARP可产生协同杀伤性，比如同源重组修复能力缺陷的BRCA缺陷肿瘤。另外，PARP抑制剂还通过DNA损伤诱导发挥细胞毒性作用增强抗癌剂的作用，PARP过表达与药物耐药性和肿瘤细胞压力应激能力相关。与其他组织学亚型和正常肺上皮细胞相比，SCLC显示PARP过表达。小分子PARP抑制剂比如veliparib和Talazoparib在临床前研究中能增强标准化疗药物的疗效。在一项I期临床研究中，Talazoparib在复发性SCLC患者中表现出单药疗效。I期临床研究中，veliparib联合顺铂和依托泊苷（CE）是安全且可耐受的。
研究方法
研究入组的患者为初诊、未接受任何抗肿瘤治疗的ES-SCLC成人患者（>18岁）。广泛期定义为出现胸腔外转移病变，恶性胸腔积液，双侧或对侧锁骨上区淋巴结转移。患者ECOG PS评分为0或1，按实体肿瘤的疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）有可测量病灶，以及充足的器官功能（通过实验室拟定参数来定义），排除中枢神经系统（CNS）转移的患者。
患者随机分配接受顺铂和依托泊苷联合veliparib（CE+V）或联合安慰剂（CE+P）治疗。治疗组第1天顺铂（75 mg/m2）静脉注射，第1天到第3天依托泊苷（100 mg/m2）静脉注射，第1天到第7天veliparib（100 mg/天，1天两次）口服。1个周期为21天。对照组接受同样的方案，用安慰剂替代veliparib。最多进行4个周期的治疗，每两个周期治疗后进行一次监测，此后每3个月对患者进行为期2年的疾病进展监测，或直到疾病进展。
主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS、总缓解率（ORR）和安全性。
研究结果
研究入组147例患者（图1）。除肌酸酐水平异常（P=0.01）和病理分期（P=0.01）外，治疗组变量平衡良好。两组患者中大部分患者完成了拟定的4个周期的治疗，CE+V组53例（82.8%），CE+P组49例（76.6%）。
图1. CONSORT试验流程图
在128例接受治疗的患者中，118例患者达到无进展生存期，CE+V组和CE+P组分别为58例和60例，CE+V组和CE+P组的中位PFS分别为6.1个月和5.5个月(未分层HR=0.75，单侧P=0.06;分层HR=0.63，单侧P=0.01)（图2）。
图2. 两组患者无进展生存期和总生存期分析
研究建立了一个多变量Cox模型，以观察调整其他预后因素以及随机化不平衡变量对PFS的影响。多变量模型包括：异常血清蛋白水平、病理N期、体力状态、异常谷丙转氨酶（ALT）水平等。
最终结果显示，veliparib在不同分层组患者中疗效不同，仅在乳酸脱氢酶（LDH）水平较高男性患者中观察到明显获益（图3）（调整后PFS HR，0.34；80% CI，0.22-0.51；单侧P=0.001）；但在其他分组中，veliparib并没有显著的疗效（调整后PFS HR，0.81；80% CI，0.60-1.09；单侧P=0.18）。
图3. 4个分层组的Kaplan-Meier生存曲线
中位随访时间18.5个月时，共105例死亡病例，CE+V组和CE+P组分别为51例和54例，两组中位OS分别为10.3个月和8.9个月（分层HR,=0.83;单侧P = 0.17）。
中位随访时间18.5个月时, CE+V组有46例患者达到部分缓解PR，CE+P组分别有1例和41例患者达到完全缓解CR和部分缓解PR。客观缓解率ORR分别为71.9%和65.6%(单侧P=0.29)。
≥3级血液学不良事件发生率分别为CD4淋巴细胞减少(8% vs. 0，P=0.06)和中性粒细胞减少(49% vs. 32%，P=0.08)。乳酸脱氢酶水平高的男性患者PFS获益更显著(HR=0.34，80% CI 0.22~0.51)。
讨论和结论
这项II期随机临床研究显示，与对照组相比，PARP抑制剂veliparib使ES-SCLC患者疾病进展的风险降低了36%，但并没有转化为总死亡率的降低。veliparib增加了SCLC标准化疗的疗效，明显改善LDH水平较高、ES-SCLC男性患者的PFS。在该类患者中表现较好疗效，目前还没有合理的生物学解释。
需要更进一步的临床研究探索化疗联合PARP抑制剂的疗效。一项探究卡铂联合veliparib治疗SCLS疗效的II期临床研究M14-361正在进行中，临床疗效值得期待。
目前而言，虽然在SCLC中还没有预测PARP抑制剂疗效的分子标志物，但临床前研究已发现了潜在的分子标志物如SLFN-11和同源重组缺陷（HRD）。希望这些分子标志物将来会助力SCLC治疗策略。
原始出处：
Taofeek K. Owonikoko, Suzanne E. Dahlberg, Gabriel L. Sica, et al. Randomized Phase II Trial of Cisplatin and Etoposide in Combination With Veliparib or Placebo for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 2511 Study. J Clin Oncol. December 05, 2018.
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