ASH2019：外周血白血病负荷对难治/复发急性B淋巴细胞白血病CD19-CART细胞培养及临床疗效的影响
2019-12-09 小M MedSci原创
近年来，以CD19为靶点的CART细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）获得了较高的完全缓解（CR）率。
引言
近年来，以CD19为靶点的CART细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）获得了较高的完全缓解（CR）率。童春容主任团队的临床研究结果显示通过CD19-CART细胞治疗51例r/ r B-ALL获得了90%以上的CR率，但仍有大约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然治疗失败（Pan J等，Leukemia 2017; 31：2587-2593）。本次ASH大会，高博医疗集团北京博仁医院邓碧萍主任分析并报告了外周血（PB）白血病负荷对体外CD19-CART细胞制备及其临床疗效的影响。
邓碧萍主任壁报展示
研究内容
近年来，以CD19为靶点的CART细胞在r/r B-ALL患者中获得了较高的CR率。童春容主任团队之前的临床研究报告了51例r/ r B-ALL通过CD19-CART细胞治疗获得了超过90%的CR率，但仍有大约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然无效（Pan J等，Leukemia 2017; 31：2587-2593）。在目前这项研究中，我们评估了PB白血病负荷是否对体外CART制备及其临床疗效有影响。
自2017年6月至2019年6月，共有143名r / r B-ALL患者接受CD19-CART治疗。中位年龄8岁（10个月至65岁）。36例患者PB中有白血病细胞（阳性组），淋巴细胞分离后中位白血病细胞比例为32.7%（3.23%-83.2%）；107例患者PB中未检测到白血病细胞（阴性组）。单采血细胞后，通过淋巴细胞分离液分离外周血单个核细胞（PBMCs），并通过流式细胞术（FCM）检测白血病细胞比例。用CD3和CD28抗体激活PBMCs 24小时，然后用编码抗CD19-CD3zeta-4-1BB CAR的慢病毒载体转导，并在含有IL2，IL7，IL15，IL21的无血清培养基中培养4-6天。培养过程中严格控制支原体，内毒素，细菌和真菌。CART回输前检查细胞活性、扩增倍数、CD3 + T细胞的百分比、转导效率和B细胞。患者接受环磷酰胺（250 mg / m2）和氟达拉滨（30 mg / m2）治疗3天，然后进行CART细胞输注，输注细胞中位数为4.7（0.6-43）X 10^5/ kg。通过FCM分析CD19-CART细胞在体内的扩增能力。第30天通过骨髓形态学和FCM评估临床疗效。
结果显示，所有患者回输前细胞中均未检测出正常B细胞和白血病B细胞。阳性组和阴性组中CD3 + T细胞的中位百分比分别为94.1%（80.3%-98.0%）与96.6%（80.1%-99.5%）（P = 0.056），转导效率分别为35.6%（4.82%-56.1%）和52.4%（9.44%-82%）（P <0.0001）。阳性组和阴性组的中位细胞活性分别为92.9%（64.2%-94.7%）和92.4%（64.7%-98.5%）（P = 0.11），回输前的细胞扩增倍数分别为2.27倍（0.24-15）和5倍（0.38-33.9）（P = 0.0001）。
输注CD19-CART细胞后，阳性组和阴性组患者体内CD19-CART /淋巴细胞的峰值中位数分别为9.67%（0-82%）和13.6%（0-71.4%）（P = 0.042）；体内CD19-CART细胞扩增倍数最高值分别为5.6倍（0-6432）和19.4倍（0-2920）（P = 0.045）。值得注意的是，阳性组中9个无效患者有6个回输后PB中未检测到CD19-CART扩增，阴性组中2个无效患者有1个回输后PB中未检测到CD19-CART扩增。
CD19-CART输注后的第30天进行评估，132/143（92.3%）例患者达到CR或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）。阳性组（N=36）和阴性组（N=107）的CD19-CART治疗无效率分别为9/36（25%）和2/107（1.87%）。
我们的研究表明，正常B细胞和白血病B细胞在培养过程中均被CART细胞完全杀灭，这表明在我们的培养体系中CD19-CART细胞具有良好的杀伤功能。我们的数据表明，PB白血病负荷不仅导致CD3+ T细胞的转导效率和体外扩增能力显著下降，而且进一步造成细胞回输后体内CD19-CART扩增峰值和扩增倍数明显降低，这可能是导致这些患者对CD19-CART治疗无效的原因之一。因此，我们建议在制备CART细胞之前尽量减少PB中的白血病负荷，以进一步提高临床疗效。
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