ASH2019:外周血白血病负荷对难治/复发急性B淋巴细胞白血病CD19-CART细胞培养及临床疗效的影响

2019-12-09 小M MedSci原创

近年来,以CD19为靶点的CART细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)获得了较高的完全缓解(CR)率。

引言
近年来,以CD19为靶点的CART细胞治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)获得了较高的完全缓解(CR)率。童春容主任团队的临床研究结果显示通过CD19-CART细胞治疗51例r/ r B-ALL获得了90%以上的CR率,但仍有大约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然治疗失败(Pan J等,Leukemia 2017; 31:2587-2593)。本次ASH大会,高博医疗集团北京博仁医院邓碧萍主任分析并报告了外周血(PB)白血病负荷对体外CD19-CART细胞制备及其临床疗效的影响。


邓碧萍主任壁报展示

研究内容
近年来,以CD19为靶点的CART细胞在r/r B-ALL患者中获得了较高的CR率。童春容主任团队之前的临床研究报告了51例r/ r B-ALL通过CD19-CART细胞治疗获得了超过90%的CR率,但仍有大约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然无效(Pan J等,Leukemia 2017; 31:2587-2593)。在目前这项研究中,我们评估了PB白血病负荷是否对体外CART制备及其临床疗效有影响。

自2017年6月至2019年6月,共有143名r / r B-ALL患者接受CD19-CART治疗。中位年龄8岁(10个月至65岁)。36例患者PB中有白血病细胞(阳性组),淋巴细胞分离后中位白血病细胞比例为32.7%(3.23%-83.2%);107例患者PB中未检测到白血病细胞(阴性组)。单采血细胞后,通过淋巴细胞分离液分离外周血单个核细胞(PBMCs),并通过流式细胞术(FCM)检测白血病细胞比例。用CD3和CD28抗体激活PBMCs 24小时,然后用编码抗CD19-CD3zeta-4-1BB CAR的慢病毒载体转导,并在含有IL2,IL7,IL15,IL21的无血清培养基中培养4-6天。培养过程中严格控制支原体,内毒素,细菌和真菌。CART回输前检查细胞活性、扩增倍数、CD3 + T细胞的百分比、转导效率和B细胞。患者接受环磷酰胺(250 mg / m2)和氟达拉滨(30 mg / m2)治疗3天,然后进行CART细胞输注,输注细胞中位数为4.7(0.6-43)X 10^5/ kg。通过FCM分析CD19-CART细胞在体内的扩增能力。第30天通过骨髓形态学和FCM评估临床疗效。

结果显示,所有患者回输前细胞中均未检测出正常B细胞和白血病B细胞。阳性组和阴性组中CD3 + T细胞的中位百分比分别为94.1%(80.3%-98.0%)与96.6%(80.1%-99.5%)(P = 0.056),转导效率分别为35.6%(4.82%-56.1%)和52.4%(9.44%-82%)(P <0.0001)。阳性组和阴性组的中位细胞活性分别为92.9%(64.2%-94.7%)和92.4%(64.7%-98.5%)(P = 0.11),回输前的细胞扩增倍数分别为2.27倍(0.24-15)和5倍(0.38-33.9)(P = 0.0001)。

输注CD19-CART细胞后,阳性组和阴性组患者体内CD19-CART /淋巴细胞的峰值中位数分别为9.67%(0-82%)和13.6%(0-71.4%)(P = 0.042);体内CD19-CART细胞扩增倍数最高值分别为5.6倍(0-6432)和19.4倍(0-2920)(P = 0.045)。值得注意的是,阳性组中9个无效患者有6个回输后PB中未检测到CD19-CART扩增,阴性组中2个无效患者有1个回输后PB中未检测到CD19-CART扩增。

CD19-CART输注后的第30天进行评估,132/143(92.3%)例患者达到CR或血细胞计数未完全恢复的CR(CRi)。阳性组(N=36)和阴性组(N=107)的CD19-CART治疗无效率分别为9/36(25%)和2/107(1.87%)。

我们的研究表明,正常B细胞和白血病B细胞在培养过程中均被CART细胞完全杀灭,这表明在我们的培养体系中CD19-CART细胞具有良好的杀伤功能。我们的数据表明,PB白血病负荷不仅导致CD3+ T细胞的转导效率和体外扩增能力显著下降,而且进一步造成细胞回输后体内CD19-CART扩增峰值和扩增倍数明显降低,这可能是导致这些患者对CD19-CART治疗无效的原因之一。因此,我们建议在制备CART细胞之前尽量减少PB中的白血病负荷,以进一步提高临床疗效。

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