PNAS:麻醉剂对意识的影响有结论了!一个世纪以来的科学争论落下了帷幕

2020-05-31 转化医学网 转化医学网

众所周知,达到临床手术要求的麻醉药物浓度将会对脑的学习、记忆、认知功能及行为表现能力产生一定的影响,但医生和科学家仍然无法解释麻醉剂是如何使病人暂时失去知觉的。

如果没有全身麻醉,手术是不可想象的,因此,尽管有175年的医疗史,医生和科学家仍然无法解释麻醉剂是如何使病人暂时失去知觉的。

在5月28日晚上,斯克里普斯研究所(Scripps Research)的一项新研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,解决了这个长久以来的医学谜团。利用现代纳米级的显微技术,再加上在活细胞和果蝇身上进行的巧妙的实验,科学家们展示了细胞膜中的脂类簇是如何在两部分机制中充当缺失的中间环节的。短暂麻醉可使脂质A簇从有序状态转移到紊乱状态,然后来回反复,导致大量的后续效应,最终导致意识的改变。

美国国家科学院院士、曾任斯克里普斯研究院院长的化学家理查德·勒纳(Richard Lerner)博士和分子生物学家斯科特·汉森(Scott Hansen)博士的发现解决了一个世纪以来的科学争论,这个争论至今仍在酝酿:麻醉剂是直接作用于被称为离子通道的细胞膜门上,还是以某种方式作用于细胞膜上,以一种新的、出乎意料的方式发出细胞变化的信号?他们两人表示,经过近五年的实验、呼吁、辩论和挑战,终于得出结论:这是一个从膜开始的两步过程。麻醉剂扰乱了被称为“脂筏”的细胞膜内有序脂簇,从而启动了信号。

勒纳说:“我们认为,毫无疑问,这条新的途径正被用于意识之外的其他大脑功能,使我们现在能够进一步破解大脑的其他奥秘。”。

1846年,在波士顿马萨诸塞州总医院的一个肿瘤病人身上,乙太引起意识丧失的能力第一次被证明,当时在一个后来被称为“乙醚穹顶”的外科手术室里,乙醚的作用如此明显,到1899年,德国药理学家汉斯·霍斯特·迈耶,以及1901年英国生物学家查尔斯·欧内斯特·奥弗顿(Charles Ernest Overton)明智地得出结论:脂质溶解度决定了这种麻醉剂的效力。

汉森回忆说,他在起草一份拨款申请书以进一步调查这一历史性问题时,曾求助于谷歌搜索,认为他不可能是唯一一个确信膜脂筏作用的人。令汉森高兴的是,勒纳1997年的PNAS论文中就有关于全麻内源性类似物的假设,麻醉具有如此重要的实际意义,我不敢相信我们不知道所有这些麻醉剂是如何导致人们失去意识的。”

汉森说,许多其他科学家,通过一个世纪的实验,已经找到了同样的答案,但他们缺少几个关键要素:第一,显微镜能够看到比光的衍射极限更小的生物复合体,第二,最近对细胞膜性质的洞察,以及组成它们的多种脂质复合物的复杂组织和功能。

汉森说:“他们一直在寻找大量的脂质,没有看到脂质的信号,很大程度上是因为缺乏技术。”。

汉森实验室的一位博士后研究人员利用诺贝尔奖获得者的显微镜技术,特别是一种叫做dSTORM的显微镜,简称“直接随机光学重建显微镜”,汉森解释说,将细胞浸泡在氯仿中,会大大增加细胞膜脂质簇GM1的直径和面积。

汉森说,他所看到的是GM1集群组织的转变,从拥挤变为一片混乱。当它变得紊乱时,GM1溢出了它的内容物,其中包括一种叫做磷脂酶D2(PLD2)的酶。

吸入麻醉药会破坏GM1域的外观结构。

用荧光化学物质标记PLD2,汉森能够通过dSTORM显微镜观察PLD2像一个台球一样从GM1的家移到另一个不太受欢迎的脂质簇PIP2。这激活了PIP2团簇内的关键分子,其中包括TREK1钾离子通道及其脂质激活剂磷脂酸(PA)。汉森说,TREK1的激活基本上冻结了神经元的激活能力,从而导致意识丧失。TREK1钾离子通道释放钾离子,这会使神经产生超极化,更难发射,只能关闭。”。

吸入麻醉剂激活TREK-1取决于PLD2。

勒纳坚持认为他们在活体动物模型中验证了这一发现。常见的黑腹果蝇提供了这些数据。删除果蝇中PLD的表达使它们对镇静作用产生抵抗。事实上,它们需要两倍的麻醉剂量才能显示出同样的反应。

他们写道:“所有的苍蝇最终都会失去意识,这表明PLD有助于设定一个阈值,但并不是控制麻醉敏感性的唯一途径。”。

勒纳表示:“人们将开始研究你所能想象到的一切:睡眠、意识、所有那些相关的紊乱。”以太是帮助我们理解意识问题的天赋。它照亮了一条迄今尚未被认识的途径,大脑显然已经进化到可以控制更高阶的功能。”

原始出处:

Mahmud Arif Pavel, et al. Studies on the mechanism of general anesthesia. PNAS first published May 28, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2004259117.

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