Cell Physiol Biochem：羟苯磺酸钙可有效改善糖尿病肾病患者的慢性炎症状态及内皮细胞功能
2019-01-04 赵易平 优医邦
糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病（ESRD）的主要原因。在我国糖尿病的发病率呈逐年上升，同时DKD的发生率也逐年上升。根据2015年上海市透析登记系统的结果，DKD占年终ESRD患者的14.32%，是中国第二大ESRD病因，仅次于慢性肾小球肾炎(42.4%)。但是，目前没有针对这种疾病的有效治疗方法。
糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病（ESRD）的主要原因。在我国糖尿病的发病率呈逐年上升，同时DKD的发生率也逐年上升。根据2015年上海市透析登记系统的结果，DKD占年终ESRD患者的14.32%，是中国第二大ESRD病因，仅次于慢性肾小球肾炎(42.4%)。但是，目前没有针对这种疾病的有效治疗方法。
Stehouwer等人的一项长期前瞻性研究发现，1型和2型糖尿病的内皮功能障碍和炎症状态与心血管死亡率、肾脏疾病、全因死亡率相关。此外,合并2型糖尿病和微量蛋白尿的患者炎症标志物升高，内皮功能受损，可影响患者的预后。既往的研究表明羟苯磺酸钙可通过降低血液粘度、抑制血小板活性和降低毛细血管通透性来保护血管和改善血液循环，此外，羟苯磺酸钙还能抑制细胞凋亡和炎症因子。
肾微血管与视网膜血管具有相似的血管结构，因此，DKD常伴有肾和视网膜损伤，并具有相似的发病机制。虽然羟苯磺酸钙对糖尿病视网膜病变有一定的治疗作用而被广泛应用，但羟苯磺酸钙在DKD的疗效和安全性方面的研究报道却并不多。
近期上海仁济医院肾脏科倪兆慧教授团队发表在Cellular PhysiologyandBiochemistry上的一篇研究首次采用横断面研究方法探索DKD患者的内皮功能障碍和微炎症状态，然后，进行了一项前瞻性随机对照试验，研究结果显示羟苯磺酸钙用于治疗糖尿病肾病的治疗是安全有效的。
方法：
在前瞻性随机对照研究中，纳入100例合并DKD的2型糖尿病患者，尿白蛋白/肌酐比（ACR）≥30mg/g，尿蛋白水平在150mg/24h和2g/24h之间，GFR>90ml/分。将患者随机分为治疗组——500mg羟苯磺酸钙（可元，上海朝晖药业生产）口服，每日3次和对照组，治疗3个月。在病例对照研究中，无蛋白尿的糖尿病患者和健康个体也被纳入。收集临床资料和相关的生化指标。通过ELISA检测内皮功能标志物（血管内皮生长因子（VEGF），内皮素-1（ET-1），内皮一氧化氮合酶（eNOS），一氧化氮（NO））和炎症标志物（单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，细胞间粘附分子(ICAM)，正五聚蛋白3(PTX3)）。
结果：
在前瞻性随机对照研究中，治疗组尿白蛋白呈时间依赖性下降（表5）。羟苯磺酸钙治疗1个月后，尿白蛋白从治疗前267.41±24.44 mg\/dl下降至196.19±19.94mg/dl，治疗3个月后尿白蛋白显著下降到126.69±16.67mg/dl(P<0.001)，同时，24小时尿白蛋白和24小时尿蛋白水平显著下降(P<0.05)，但以胱抑素c为基础的肾小球滤过率(GFR)无明显变化(表4)。观察组干预3个月后24小时尿白蛋白、24小时尿蛋白水平、GFR无明显变化。
此外，病例对照研究结果显示接受羟苯磺酸钙治疗3个月后患者的炎症标志物(PTX3、MCP-1、高敏蛋白（hs-CRP）、ICAM)和内皮功能障碍标志物(VEGF、NO、ET-1)的水平均有明显改善(表4)，观察组无明显变化。
表4 羟苯磺酸钙通过改善慢性炎症和内皮细胞功能降低DKD患者的尿蛋白
表5 随访期间尿白蛋白的变化
在研究中还发现在DKD患者中，炎症指标如PTX3、MCP-1、ICAM、内皮细胞功能相关指标如VEGF、ET-1与24小时尿白蛋白呈正相关，而NO与DKD患者24小时尿白蛋白呈负相关。单因素分析结果显示，炎症指标PTX3(r=0.356,P=0.001)、MCP-1(r=0.254,P=0.003)、ICAM(r=0.247,P=0.004)与24小时尿白蛋白呈正相关。此外，内皮细胞功能相关指标，如VEGF(r=0.267,P=0.002)和ET-1(r=0.216,P=0.012)与24小时尿白蛋白呈正相关。NO(r=-0.229,P=0.027)与24 h尿白蛋白呈负相关。HbAlc(r=0.226,P=0.009)与24小时尿白蛋白呈正相关(表2)(图1-8)。
表2 DKD患者24小时尿微量白蛋白与其他变量的相关系数
Logistic回归分析显示，PTX3、NO、HbAlc是DKD的影响因素。由表3可知，血浆PTX3浓度升高和24 h尿白蛋白的水平的比值(OR)为2.761(95%CI:1.358-5.615，P=0.017)。因此，PTX3水平的升高会使DKD的风险增加了2.7倍。此外，HbAlc(OR=3.304,95%Cl:1.228-8.884,P=0.019)也是DKD的危险因素，而NO(OR=0.941,95%Cl:0.905-0.979,P=0.003)为DKD的保护因素。
表3 Logistic回归分析
安全评估方面，用药组患者在治疗前后的生命体征(如血压)或各项生化指标(如肝功、HbAlc、白蛋白、血脂)无明显变化，无药物不良反应或严重不良反应。没有观察到与羟苯磺酸钙相关的严重不良事件。没有导致死亡的不良事件。
结论：
羟苯磺酸钙可通过改善慢性炎症状态和改善内皮细胞功能来改善尿蛋白排泄，它可安全有效地用于糖尿病肾病的治疗。
原始出处：
Zhou Y, et al. Diabetic nephropathy Can Be Treated with Calcium Dobesilate by Alleviating the chronic inflammatory State and Improving Endothelial Cell Function. Cellular Physiology and Biochemistry. 2018;51:1119-1133.
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