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PNAS:Hsp47可作为转移性乳腺癌的治疗靶点

2020-2-7 作者:Walter   来源:转化医学网 我要评论0
Tags: 乳腺癌  

导读:乳腺癌是令女性闻之色变的第一杀手。根据美国临床肿瘤协会(ASCO)公布的数据,原位乳腺癌5年平均生存率为99%,62%乳腺癌患者确诊时处于该阶段,但若癌细胞发生远端转移,则5年生存率降低为27%。90%乳腺癌患者的死亡源于癌转移。因此,了解癌细胞的特征及其扩散和定植过程,对转移性乳腺癌的诊断和治疗极其重要。

美国肯塔基大学的Ren Xu课题组近日在PNAS上发表工作,发现热休克蛋白Hsp47在转移性乳腺癌细胞中表达增加,并诱导胶原介导的癌细胞-血小板互相作用参与癌细胞转移、扩散和定植,首次提出Hsp47/胶原轴参与乳腺癌转移的重要机制。



癌症转移涉及分离、循环、定植以及转移灶形成等多个步骤,那么少数癌细胞是如何克服重重阻碍完成转移的呢?上皮-间质转化(EMT)是癌症转移中的重要事件,由转化生长因子(TGF)-β、Twist、Snail和Slug多种细胞因子和转录因子参与诱导,增强癌细胞的迁移、侵袭和定植能力。细胞外基质(ECM)是肿瘤微环境的决定性因素,循环肿瘤细胞(CTC)中也表达大量ECM分子,而最近发现热休克蛋白(Hsp47)正是ECM的转录枢纽。

热休克蛋白(Hsp)通常在受外界刺激后表达,其生理功能主要为提高机体的应激能力。Hsp47属于小分子量家族,是一种胶原特异性的分子伴侣,参与胶原蛋白的分泌和沉积。并且,Hsp47位于11q13位点,该段序列在癌症中常常发生异常扩增。以上证据均提示,Hsp47蛋白的表达增加与癌症的发展和转移有关。

首先,研究者希望确定Hsp47在上皮-间质转化过程中的作用,发现敲入Hsp47蛋白的原代上皮细胞能更快地转化为具有间质特性的细胞,Western-Blot分析进一步证实其间质标记物E-钙黏着蛋白的表达较Hsp47阴性细胞更高。通过癌症基因组图谱(TCGA)人类乳腺癌数据集中的基因表达谱分析,研究者发现Hsp47(SERPINH1)的mRNA水平与EMT调节剂和EMT标记物的含量显著相关,提示Hsp47参与激活乳腺癌转移时的EMT过程。


Hsp47参与EMT过程并增加细胞干性

研究表明,循环肿瘤细胞(CTCs)中EMT过程就是被激活的,那么这是否与Hsp47有关呢?于是,研究者检测并比较了CTC和原位肿瘤细胞中mRNA水平,发现Hsp47和胶原基因的表达在CTC中显著上调。将Hsp47基因沉默后,癌细胞的肺转移显著减少。


Hsp47对乳腺癌细胞肺转移和定植是必需的
 
接着,研究者发现CTC在血液中与血小板的相互作用而发生迁移时,Hsp47表达上调,将其沉默将阻碍迁移。研究者进而探究Hsp47介导细胞-血小板相互作用的机制,聚焦于CTC中高表达的I型胶原。在Hsp47的作用下,I型胶原不仅负责癌细胞与血小板相互作用,确保其在循环中搭上“顺风车”,并不断招募新的CTC,挤出血管,甚至还充当“土壤”,为癌细胞在新组织的初期定植提供便利。


Hsp4介导I型胶原参与的乳腺癌细胞迁移

最后,研究者在人体样本中验证了Hsp47的重要地位,发现在6%乳腺癌组织和11%转移性乳腺癌组织中Hsp47基因(SERPINH1)发生异常扩增,并且其表达量与患者的非复发性生存时间有关。在三阴性乳腺癌(TNBC)和基底样细胞中EMT过程被激活,对217个人类样本做免疫组化显示,TNBC细胞中Hsp47蛋白的含量远高于其他亚型的细胞。


Hsp47的扩增和高表达在人类乳腺癌样本中的验证

研究首次阐明了Hsp47通过I型胶原介导乳腺癌细胞转移的机制,找到细胞外基质发挥作用的上游分子,使Hsp47/胶原轴成为治疗乳腺癌的潜在靶点。而更直接的是,异常上调的Hsp47 mRNA或蛋白能够作为转移性乳腺癌的分子标志物,从而改善预后!

原始出处:

Gaofeng Xiong, Jie Chen, Guoying Zhang, et al. Hsp47 promotes cancer metastasis by enhancing collagen-dependent cancer cell-platelet interaction. PNAS. 3 Feb, 2020.



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