年终盘点：2017年内分泌领域重磅级亮点研究成果

时光总是匆匆流逝，转眼间已经到了2017年年末了。回顾这一年，内分泌领域涌现出了不少非常棒的重磅研究成果。本文中梅斯医学通过大数据分析，选出了2017年内分泌领域那些最受人关注的亮点研究，与大家一起学习！

1. JAMA：口服胰岛素到底能不能延缓糖尿病发生？

DOI:10.1001/jama.2017.17070

开发口服胰岛素的想法从1930年就开始了，科学家对改变胰岛素剂型的研究也从来没有放弃，但很多关键技术难题依然没有办法解决。今年JAMA杂志发表的一项随机对照试验结果，似乎让我们对口服胰岛素有了一点点的信心--在一小部分研究参与者，即那些已经显示出早期的低量胰岛素分泌人群中，口服胰岛素确实起了作用，可以延缓糖尿病的发生。但其实，也没那么乐观--因为对大多数人来说，口服胰岛素并不能起到预防1型糖尿病的作用。

该研究结果来自于TrialNet Oral Insulin Study，受试者来自加拿大、美国、澳大利亚等多个国家，他们是至少有2种自身抗体（包括胰岛素自身抗体和正常葡萄糖耐量）的1型糖尿病患者的亲属。

560名随机参与者的中位年龄8.2岁，57.6%儿童的同胞兄弟姐妹患有1型糖尿病。随机分配接受7.5 mg/d口服胰岛素（n=283）或安慰剂（n=277）。中位随访时间2.7年。

在主要研究组中，口服胰岛素组、安慰剂组分别有58例（28.5%）和62例（33%）被诊断为糖尿病。与安慰剂相比，口服胰岛素7.5 mg/d，在2.7年内没有延缓或阻止1型糖尿病的发展（HR=0.87）。

在次要研究组1（n=55）中，口服胰岛素组和安慰剂组分别有13名（48.1%）和19名受试者（70.3%）确诊糖尿病；口服胰岛素组糖尿病发病时间明显延长（HR=0.45，P=0.006）。在另外的次要研究组中，糖尿病发病时间没有显著差异。

2. NEJM：早期雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗后5-20年复发风险及影响因素研究

DOI:10.1056/NEJMoa1701830

研究发现5年的内分泌治疗大大降低了早期雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的治疗期间和治疗后的复发率。延长内分泌治疗时间有助于降低疾病复发风险但同时会引起其他不良事件。近日研究人员对内分泌治疗5年终止后患者的疾病复发风险因素进行了考察。

本次荟萃分析包含了88个临床研究，62923名ER阳性乳腺癌患者。研究人员利用Kaplan-Meier和Cox回归分析，评估患者发病5-20年间肿瘤直径、淋巴结状态（TN）、肿瘤分级等因素与患者预后的关系。

在整个研究期间，乳腺癌复发率一直保持稳定。远端复发危险与初始TN状态密切相关。对于T1阶段患者，无淋巴结受累(T1N0)患者的远端复发风险为13%，1-3个淋巴结受累(T1N1-3)患者的远端复发风险为20%，4-9个淋巴结受累(T1N4-9)患者的远端复发风险为34%。对于T2阶段患者，T2N0患者的远端复发风险为19%，T2N1-3患者的远端复发风险为26%，T2N4-9患者的远端复发风险为41%。患者因乳腺癌死亡的风险与TN状态相关，但与对侧乳腺癌风险不相关。除TN状态之外，肿瘤分级和Ki-67状态对远端复发有中等的独立的预测价值，孕激素受体状态和人表皮生长因子受体亚型不具备风险预测价值。研究期间，T1N0乳腺癌患者的远端复发的绝对风险如下：轻微风险患者10%，中度患者13%，高度风险患者17%；复发或对侧乳腺癌的相应风险分别17%， 22%和26%。

研究认为，对于早期雌激素受体阳性乳腺癌患者，在接受了5年的内分泌治疗后，其5-20年的疾病复发风险保持稳定。远端复发风险与患者初始淋巴结受累密切相关，其复发风险为10-41%，主要与患者的TN状态与肿瘤分级有关。

3. NEJM：血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物不能改善I型糖尿病患者蛋白尿病情进展

DOI:10.1056/NEJMoa1703518

在青少年I型糖尿病患者中，青春期蛋白代谢速率增加可导致蛋白尿病情进展，导致肾脏和心血管疾病的长期风险增加。近日研究人员考察了血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物对青春期高蛋白尿的控制效果。

研究招募了4407名，10-16岁的I型糖尿病患者，其中1287人白蛋白与肌酐比值处于上三分之一，患者随机分组进行血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物治疗。研究的主要终点是组间尿蛋白变化(在研究的2-4年，每6个月采集3次晨尿进行检测)，次要终点包括微量蛋白尿进展，视网膜病变，肾小球滤过率，血脂水平和心血管风险。

研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物治疗对主要终点的影响不显著。血管紧张素转换酶抑制剂相对于安慰剂可降低微白蛋白尿进展发生率，对主要终点以及阴性结果调整后，显著性降低(HR， 0.57； 95%， 0.35- 0.94)。他汀类药物可减少总、低密度以及非高密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯以及载脂蛋白B/载脂蛋白A1水平，但对于颈动脉内膜中层厚度等心血管疾病的标记物，肾小球滤过率或视网膜病变的影响不显著。总体药物治疗的依从性为75%，严重不良事件率组间相近。

研究认为，血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物不能改善I型糖尿病患者白蛋白/肌酐比，对蛋白尿的控制效果不显著。

4. Hypertension：高尿酸血症与胰岛素抵抗之间的关系你知道么？

DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09508.

虽然高尿酸血症和胰岛素抵抗之间有着显著的相关性，但是它们之间的时间关系以及这种时间关系是如何影响发生高血压的风险仍然尚未可知。

近期，一项发表在杂志Hypertension上的研究通过检查中国20-74岁的8543名受试者的纵向队列，评估了尿酸与胰岛素抵抗之间的时间关系及其对未来高血压风险的影响。此项研究的平均随访时间为5.3年。

研究者们在基线和随访期间检测了受试者禁食期间的尿酸水平，以及空腹和2小时血清葡萄糖和胰岛素水平。计算了肝脏和外周胰岛素抵抗指标。使用交叉滞后和中介分析来检查尿酸与胰岛素抵抗之间的时间关系及其对随访高血压的影响。

在调整协变量后，从基线尿酸到随访胰岛素抵抗指数的交叉滞后路径系数（β1值）显着大于从基线胰岛素抵抗指数到随访尿酸的路径系数（β2值）（β1= 0.110 vs. β2= 0.017；P <0.001，肝胰岛素抵抗；β1= -0.208 vs. β2= -0.021；P <0.001，外周胰岛素抵抗）。

高血压组基线尿酸至随访胰岛素抵抗指数的路径系数明显高于正常血压组（P <0.001，两组β1值差异均有统计学意义）。胰岛素抵抗部分介导了尿酸对随后高血压的影响，外周胰岛素抵抗的中介作用明显高于肝胰岛素抵抗（31.3％ vs. 13.2％；P <0.001，中介效应差异）。

此项研究结果表明，较高的尿酸水平可能早于胰岛素抵抗，外周胰岛素抵抗可能在高血压发展中起重要作用，而不是肝胰岛素抵抗。

5. Lancet Diabetes Endocrinol. ：机器学习为临床研究阴性结果"平反"(Look AHEAD研究)

DOI:10.1016/S2213-8587(17)30176-6

2012年，著名的Look AHEAD（糖尿病健康行动）临床试验因为阴性结果而被提前终止，这个结果曾经令业内人士大跌眼镜。不过根据最近发表在 The Lancet Diabetes & Endocrinology(《柳叶刀糖尿病和内分泌学》)的研究成果，通过采用机器学习方法进行分析后，当年被提前终止的阴性结果Look AHEAD可以"平反"了。

西奈山伊坎医学院全球卫生研究所的数据科学研究人员团队应用新的机器学习方法，对2012年由于结果缺乏统计学意义而停止的试验中所收集到的数据得出了新的结论。

由研究所首席技术官James H.Faghmous博士领导的Arnhold研究所团队重新分析了被称为Look AHEAD的试验数据。 他们发现，尽管试验总体结果无效，但85％的研究样本确实发现减重能够降低心血管死亡率和发病率。

上图显示，对Look AHEA研究区分亚组后，在85%的患者样本中显示，对照组的心血管风险高于干预组。这85%的患者在研究开始时的特征为：糖尿病控制中等或较差；或糖尿病控制良好，同时自我报告的健康状况也良好。

将Look AHEAD随机对照试验中4901例患者分为2450例模型建立组和2451例测试组。基线的HbA1c和自我报告的一般健康状况区分从干预获益不同。采用COX回归模型分析主要结局，结果发现除HbA1c<6.8%且SF-36大于等于48时，干预与非干预是不能获益的，其余情况干预均有明显获益。

该研究结果表明，由于减肥干预，15％的受试者显著增加心血管疾病的风险，如心肌梗死或卒中。 这可能是对通常被认为是常识和无害干预所引起的不良反应的第一个提示性证据。 该亚组在基线时同时具备两个特征：轻度或治疗良好的糖尿病（HbA1c小于6.8％）和对自身健康状况感觉不甚良好的糖尿病（SF-36一般健康评分小于48）。后者与抑郁症密切相关。

这15%的患者还具有以下特点：

对干预的运动部分依从性较差，这同时也说明了：在推荐行为干预时，评估患者对于改变的意愿，是非常重要的；

在一些中期健康结果方面的改善较少，包括血糖、心理健康和血压。

研究共同作者、西奈山临床糖尿病研究所医学总监罗纳德o塔姆勒（Ronald Tamler）说："这种分析恢复了我对基本常识的信念。 "对于绝大多数糖尿病患者，减轻体重的健康生活方式具有重大益处，但这并不适合所有人，由于这项工作，临床医生可以推断哪些患者将从这种生活方式干预中获益最多。"

6. Nature Medicine：肥胖个体和减肥后肠道菌群与血清代谢组的变化！

doi:10.1038/nm.4358

新兴的研究证据已经表明肠道菌群与人体肥胖之间存在相互联系。

近日，权威杂志Nature Medicine上发表了一篇来自于上海交大医学院瑞金医院-国家代谢疾病临床研究中心与深圳华大生命科学研究院的研究文章，研究人员在一组肥胖和精瘦的年轻中国人中进行了一项全宏基因组关联研究和血清代谢组学分析。

研究人员发现了与肥胖相关的肠道微生物种类与循环代谢物的变化存在相关性。多形拟杆菌的丰度，其可以谷氨酸发酵而共生，在肥胖者体内明显减少，并且与肥胖者血清谷氨酸浓度呈负相关。一致地是，将小鼠采用B. 多形拟杆菌灌喂可以降低其血浆中谷氨酸浓度，并且减轻饮食诱导的体重增加和肥胖。

此外，研究人员通过外科手术干预减肥可以部分地逆转肥胖个体肥胖相关的微生物和代谢改变，这些变化包括B. 多形拟杆菌的丰度降低以及血清中谷氨酸浓度升高。

该研究的结果证实了以前未知的肠道菌群改变、循环氨基酸水平和肥胖之间的联系，这表明可以通过肠道微生物菌群干预来靶向治疗肥胖是可能实现的。

7. JCEM：运动是如何影响脂肪分解的？

doi： 10.1210/jc.2017-00168.

尽管对脂肪组织中脂肪分解的机制研究越来越多，但运动对脂肪分解的各个因素的影响仍不太清楚。因此，来自希腊的研究人员，在肥胖人群和苗条人群的运动过程中比较了：脂肪组织中的甘油三酯脂肪酶的活性和脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）基因表达、激素敏感脂肪酶（HSL）、单酰甘油脂肪酶（MGL）、perilipin 1蛋白、CGI-58基因的变化。

本研究中，7名身材苗条者和9名肥胖者骑行30分钟（心率为130-140/min），研究人员采样了在运动基线和5min， 10min， 20min，30min时的皮下脂肪组织和血样，进而测定了相应时间的甘油三酯脂肪酶活性、mRNA（脂肪组织）以及甘油三酯、游离脂肪酸（NEFA）、葡萄糖、乳酸、胰岛素、儿茶酚胺（血样）。

研究人员发现，在苗条者运动十min时，甘油三酯脂肪酶活性升高，在20min和30min检测时又恢复到基线水平。在肥胖人群中，在10min、20min、30min检测的甘油三酯脂肪酶活性均高于基线水平，且高于苗条者在20和30min时的水平。在运动过程中没有发现mRNA水平的变化，但肥胖者ATGL、HSL和CGI-58的mRNA表达水平比苗条者低。

该研究结果表明，身材苗条和肥胖男性在进行耐力运动时，其脂肪分解的模式不同。脂肪分解的速度差异似乎是由于蛋白质的数量或活性差异导致的，并不是mRNA水平。

8. Nature：阻断FSH荷尔蒙受体抑制绝经后导致的肥胖和骨流失

doi：10.1038/nature22342

卵泡刺激激素通过参与合成和释放卵巢卵泡中的雌激素，促进哺乳动物的生殖。在人类中，由于更年期绝经后生育能力的停止，体内的FSH蛋白的循环水平随着卵巢功能衰竭而升高。巧合的是，在绝经期晚期，雌激素下降到相对稳定区间，FSH蛋白的水平升高的时期，就是发生骨质疏松最快速的时间，同事这一期间也是肥胖也急剧增加的时间。雌激素下降很大程度地解释了绝经期后期的骨质流失，但是雌激素缺乏为何与脂肪增加和对全身代谢的影响依然知之甚少。

在最新上线的Nature杂志中，Peng Liu及其同事报道了他们的发现：使用针对垂体（pituitary）促卵泡激素（follicle-stimulating hormone， Fsh）的β亚单位的多克隆抗体，阻断其结合荷尔蒙受体，能够增加小鼠的骨量以及延缓实验小鼠体内脂肪的积累。

研究人员首先通过小鼠模型发现使用FSH阻断抗体的小鼠在喂食高脂肪的食物后，增长的体重更少，并且有更少的骨质流失。并且在移除子宫卵巢后，缺失雌激素的老鼠依旧受到FSH阻断抗体的作用，产生更少的脂肪堆积和骨质流失

其次研究人员还发现，使用FSH阻断抗体后，能够增加小鼠脂肪组织中负责燃烧脂肪产生热量和能量的UCP1蛋白的表达量，并且使脂肪结构中产生更多的消耗脂肪的棕色脂肪细胞，但是减少负责储存脂肪的白色脂肪细胞。而这一结果是小鼠在低温环境中，消耗更多的脂肪产生更多的热量。

此外研究人员还发现，使用了FSH阻断抗体后，在脂肪细胞内产生了更多的负责产能和调节代谢的线粒体。而这可能是为什么使用抗体后老鼠的燃烧脂肪和产热更多的原因。

这项研究揭示了FSH蛋白是如何在低雌激素的情况下，导致肥胖和骨质疏松的，并且提出通过采用阻断抗体从而抑制和延缓这一因为绝经而导致的肥胖和骨流失，为将来开发药物提供了理论基础。

9. Diabetes：脂肪特异SIRT6敲除致敏小鼠高脂饮食引起肥胖和胰岛素抵抗！

doi:10.2337/db16-1225

沉默信息调节因子6（SIRT6）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶，能够延长酵母和果蝇的寿命。在人的大脑、肾脏和心脏中表达较高，其参与了能量代谢的调控。然而，SIRT6在脂肪组织中的组织特异性功能仍然未知。近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes上针对这一问题发表了一篇研究文章。

在这个研究中，研究人员发现脂肪组织特异性敲除SIRT6基因（FKO）的致敏小鼠给予高脂饮食（HFD）可以引起显著的肥胖，这中变化主要是由于脂肪细胞肥大所导致，而不是因脂肪细胞增生所致。在FKO小鼠中脂肪细胞肥大可能是因为受损的脂肪分解活性所致，这是脂肪甘油三酯脂酶（ATGL），一个关键的脂解酶，表达下降的结果。

在FKO小鼠中，ATGL抑制主要是因为叉头蛋白（FoxO1）磷酸化和乙酰化水平增加所致，这将导致ATGL正性调节因子的转录活性。脂肪组织特异性SIRT6敲除也可以导致脂肪组织炎症水平增加，这可能导致高脂饮食喂养的FKO小鼠出现胰岛素抵抗。

研究人员在肥胖患者中还观察到SIRT6基因表达降低，这与减少ATGL表达有关。这些研究结果表明SIRT6作为一个有吸引力的肥胖和肥胖相关的代谢紊乱的治疗靶点。

10. Nat Med：武汉大学李红良教授发现非酒精性脂肪性肝炎（NASH）关键治疗靶点

doi： 10.1038/nm.4290.

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种进行性疾病，通常伴有代谢综合征，是严重肝损伤的高风险因素。然而，目前没有有效的药物用于NASH的治疗。

最近，武汉大学李红良教授在Nature Medicine上发表文章，成功发现NASH的关键靶点，对NASH的治疗具有重要价值。李红良教授近十余年来一直致力于心血管代谢性疾病的研究，围绕天然免疫调控网络对心血管代谢性疾病的作用，进行了深入的研究与探讨，取得了一系列重要研究成果。去年也成功在Nature Medicine上发表研究成果(Nat Med：王志华、李红良和王义斌教授阐释心肌肥厚调控关键机制)。

在这里我们报告CASP8和FADD样凋亡调节器（CFLAR）是脂肪性肝炎及其代谢紊乱的关键抑制剂。李红良教授团队发现CFLAR直接针对激酶MAP3K5（也称为ASK1）和中断其N端介导的二聚化，从而阻止信号激活ASK1和激酶MAPK8（也称为JNK1）。此外，还确定了CFLAR中的一个小肽片段，通过破坏ASK1的N末端介导的二聚化，当肽从注射的腺病毒相关病毒8载体（adenovirus-associated virus 8-based vector）表达时，有效地减弱脂肪性肝炎和代谢性疾病的进展。综合起来，这些发现建立CFLAR作为脂肪性肝炎的关键抑制剂，CFLAR肽模拟药物和特异性阻断ASK1二聚化的小分子抑制剂可以用于筛选NASH治疗的新药物的关键靶点和方向。

这项研究为开创对非酒精性脂肪性肝炎的治疗具有重大的潜在意义，为非酒精性脂肪性肝炎的新药开发也提供了重要的线索。

除了以上的研究之外，当然2017年还有很多很多值得我们去认真学习和钻研的亮点研究，相信在即将到来的2018年，各国科学家将会继续为我们呈现出更多创新性的突破研究，让我们拭目以待！