收藏！他汀类药物研究进展
2017-02-26 MedSci MedSci原创
他汀类药物是一种在临床上使用非常广泛的降脂药物，他汀类药物可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，同时大量研究也都已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减缓动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。本文中小编盘点了他汀类药物近期的相关研究进展，与各位一起学习！【1】Chest：他汀类药物对COPD患者有明显获
他汀类药物是一种在临床上使用非常广泛的降脂药物，他汀类药物可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，同时大量研究也都已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减缓动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。本文中小编盘点了他汀类药物近期的相关研究进展，与各位一起学习！
慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者常因心血管疾病（CVD）患病率的增加而在处方中加开他汀类药物。对于COPD患者进行他汀类药物治疗的益处存在相当大的争议。近日，呼吸疾病领域权威杂志Chest杂志上针对这一问题发表了一篇研究文章。研究人员旨在评估他汀类药物的使用与COPD患者全因死亡率和肺相关死亡率之间的相关性。
该研究采用加拿大不列颠哥伦比亚省以人群为基础的管理数据。研究人员根据患者的处方记录确定了一个COPD患者队列。他汀类药物暴露是在COPD确诊后1年内确定。该研究主要和次要结局分别为在一年之后通过多变量Cox比例风险模型和药物暴露的几种定义来评估的全因死亡率和肺相关死亡率。
该研究有39678例COPD患者符合纳入标准。其中，7775例（19.6%）患者曾经接受至少一种他汀类药物暴露。在暴露确认一年内队列中有1446例全因死亡记录。在多变量分析中，他汀类药物暴露估计的风险比为0.79（95%可信区间为0.67-0.92，P=0.0016）提示使用他汀类药物可以使全因死亡率的风险降低21%。对于肺相关死亡率，他汀类药物使用也可使全因死亡率的风险显著降低（风险比为0.55，95%可信区间为0.32-0.93，P=0.02454）。
该研究结果表明，在COPD患者人群中使用他汀类药物就肺相关死亡率和全因死亡率降低而言可能带来的临床益处。
近日，韩国嘉泉大学(Gachon University)的Ji Yong Jung博士研究小组在 PLoS ONE 发表的研究表明，“早期慢性肾脏病(CKD)患者(1-3期，估计肾小球滤过率≥ 30 ml/min/1.73 m2)服用他汀类药物可延缓肾功能下降，降低全因死亡率。”
该回顾性队列研究共纳入近14,500例CKD患者，服用他汀类药物者1,955例。对858例服用他汀药类药物患者和858例未服用他汀药类药物患者进行倾向得分匹配法分析。
结果发现，估计肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml/min/1.73 m2的患者服用他汀类药物治疗的肌酐增倍风险显著低于未使用他汀药物者(HR：0.744)和匹配队列(HR：0.767)组患者。但在肾功能较差的患者中，使用他汀类药物与肌酐增倍无关性。
eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2的患者使用他汀类药物的死亡率显著低于未使用他汀类药物者，但对eGFR< 30 ml/min/1.73 m2的患者死亡风险无影响。
他汀类药物是CKD患者的常用药且对患者具有有益影响，但各分期CKD患者使用他汀类药物的作用尚不明确。现有的指南推荐：成年CKD透析患者禁止服用他汀类药物;既往服用他汀类药物的患者在透析时应停止服用。虽然有研究表明，透析前CKD 4期或5期患者禁止服用他汀类药物，但仍需进一步研究证实他汀类药物治疗的时机。
研究者称，“该研究结果表明，CKD早期患者可获益于他汀类药物治疗。临床医生不应忽略任何可影响CKD患者临床结局的危险因素。早期诊断和治疗血脂异常或对CKD患者有益。”
他汀类药物通常用于预防心血管疾病，例如心脏病发作和中风。现在，对已发表的覆盖数百万参与者的研究的汇总分析发现，降胆固醇药物也可以预防静脉血栓栓塞，这是导致死亡的主要但可避免的原因。
来自英国莱斯特大学和布里斯托大学的研究人员在“柳叶刀血液学”上报告他们的发现。这项meta分析共纳入36项研究，其中13项队列研究，包括3148259位受试者，23项RCT与安慰剂对比研究，包括了118464位受试者。在观察性研究中，它使用他汀时，针对VTE合并RR为0.75 （95%CI 0.65-0.87 p<0.0001).在RCT中，RR为0.85 （95%CI 0.73-0.99， p=0.038）。亚组分析发现rosuvastatin 使用时VTE发生最低，RR为0.57 (0.42–0.75; p=0.015). 不过，针对肺栓塞，他汀并没有发现具有保护性作用。另外，对于VTE的特异性终点的风险，他汀同样能减少。
他们建议，一旦其他研究证实他们的发现，可以产生他汀类药物使用的新指南，以涵盖静脉血凝块的预防，以及心血管疾病。
近日，心血管病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员评估了急性冠状动脉综合征患者发病后不使用高效能他汀类药物的预测因素。
在使用Darapladib稳定斑块和心肌梗死溶栓（SOLID-TIMI52）试验中研究人员在2009年至2011年期间纳入36个国家的急性冠脉综合征患者。在整个试验过程中，强烈推荐使用他汀类药物治疗，所用他汀类药物的效能是由治疗医师酌情决定的。高效能的他汀类药物被定义为阿托伐他汀每日≥40 mg、瑞舒伐他汀每日≥20mg或辛伐他汀每日80 mg。研究人员采用Logistic回归分析来评估不使用高效能他汀类药物的预测因子。
在该研究纳入的患者（n=12446）中，11850例（95.2%）患者在急性冠状动脉综合征发病后（平均14天）就开始了基础水平的他汀类药物治疗，但只有5212例（41.9%）患者进行高效能的他汀类药物治疗。入选的与不使用高效能他汀类药物相关的患者因素包括年龄≥75年（比值比为1.39，95%可信区间为1.24-1.56）、女性（比值比为1.11，95%可信区间为1.02-1.22）、肾功能不全（比值比未1.17，95%可信区间为1.03-1.32）和住院期间发生的心脏衰竭（比值比为1.43，95%可信区间为1.27-1.62）。在治疗后的3个月，只有49%的患者有低密度脂蛋白胆固醇＜70mg/dL。在5490例（59%）的3个月未进行高效能他汀类药物治疗的患者中，中位随访2.3年后，较低的低密度脂蛋白胆固醇水平是不使用高效能他汀类药物的预测因子（降低10mg/dL的比值比为1.15，95%可信区间为1.11-1.19）。
由此可见，尽管急性冠脉综合征后他汀类药物已经广泛使用，但是大部分患者在发病后早期和晚期都未进行高效能的他汀类药物治疗，包括心血管事件复发风险最高的患者。
他汀类药物是降脂类降胆固醇、高脂血症领域的典型药物，其减缓动脉粥硬化的功效奠定了其在心血管疾病治疗中的重要地位。
来自于南加州大学的研究团队近期，发现除了心血管疾病，他汀类药物还有望应用于预防阿尔兹海默症。他们耗时7年（从2006年至2013年），对40万名美国老年人（65岁以上）进行调研分析。结果显示，他汀类药物能够对大脑产生积极的影响，女性服用这一廉价药物能够降低15%的患病率，男性能够降低12%。
Julie Zissimopoulos教授带领团队分析了调研对象是否服用他汀类药物、服用规律以及阿尔兹海默症患病等数据。总体而言，他们发现，每年会有1.72%的女性和1.32%的男性被确诊为阿尔兹海默症患者。但是，他汀类药物却鞥能够显著降低这一风险，且随着服药时间的延长，患病风险会进一步下降。
他们发现，不同类型的他汀类药物对不同性别、种族的人有着不同的治疗效果，例如辛伐他汀（Simvastatin）会降低白人、西班牙裔和黑人女性以及白人、西班牙裔男性患痴呆症的风险。但是，对于黑人男性而言，任何类型的他汀类药物在预防痴呆风险上都没有显著差异。
Julie Zissimopoulos表示：“尽管经历了多年的研究，科学家们仍未研发出能够延缓甚至于逆转老年痴呆的药物。现在，这一最新数据意味着我们或许已经触摸到一个有效治疗手段，他汀类药物可以作为候选药物，用于降低阿尔兹海默症的风险。”
阿尔兹海默症协会研究主任Doug Brown博士评价这一最新研究表示：“”如此庞大的数据足以表明他汀类药物与老年痴呆症的关联性。但是，现有的数据并没有提供直接的证据，表明他汀类药物确实能够影响老年痴呆风险，这一结论仍然需要临床试验证实。
这项研究于2003年-2009年期间在哥本哈根共纳入了44,889名年龄在40–75岁的参与者（57%为妇女），所有参与者均无ASCVD、糖尿病，并且在研究之初未使用他汀类药物。到2014年该研究中共有2217名参与者发生ASCVD事件（非致死性心肌梗死[MI]、冠心病死亡和卒中）和199例致命性ASCVD事件。
参与者平均年龄为56岁，收缩压为138mmHg，低密度脂蛋白胆固醇为125mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇为60mg/dl，22%为吸烟者。US-PCE 10年任何ASCVD风险为5.3%，欧洲评分10年致命ASCVD风险为1.6%。US-PCE确定的任何ASCVD事件比欧洲评分确定的致死性ASCVD事件在男性和女性中分别高出10和14倍。对于使用US-PCE确定的任何ASCVD事件其预测与观察比为1.2，使用欧洲评分确定的致命ASCVD事件其预测与观察比为5.0。
相对于欧洲的评分，US-PCE能够较好的校准他汀类药物治疗的决定阈值。作为I类（高风险）建议，使用美国指南有42%的人适合他汀类药物治疗，而使用欧洲指南则只有6%的人适合他汀类药物治疗。使用美国和欧洲规定的他汀类药物适用范围导致灵敏度大幅增加（任何ASCVD为+62%和致命ASCVD为+76%）而特异性降低较少（任何ASCVD 为-35%和致命ASCVD为-36%）。作为中等风险（IIa类）建议，男性和女性中也分别观察到了美国和欧洲指南之间相似的差异，5%US-PCE风险的敏感性和特异性与1.4%欧洲评分风险相类似，然而，7.5%US-PCE风险的敏感性和特异性与2.4%欧洲评分风险相类似。
由此可见，对于ASCVD的一级预防，美国ACC/AHA指南均优于欧洲ESC/EAS指南，对于能够准确分配那些受益的人群进行他汀类药物治疗。 该研究的观点为美国指南对他汀类药物的使用更自由，由于该模型运用了相对年老的人群数据，US-PCE风险预测已被“指控”的存在过度估计的情况，这在当代欧洲白人队列中是不存在这种情况的。
近日，心血管领域权威杂志Circ Heart Failure上发表了一篇来自美国俄亥俄州立大学Wexner医疗中心心内科Ajay Vallakati医生及其团队的一项荟萃分析结果，该文章中研究者评估了他汀类药物对心脏移植术后患者的影响，特别是对影响血流动力学的明显/致命排斥反应、冠状动脉血管病变、晚期癌症和总体生存率的影响。
研究者检索了PubMed、Cochran中心和Web of Science 数据库，通过检索“cardiac transplant”或“heart transplant”，以及“statin”等主题词来搜索相关文献。研究人员采用Mantel–Haenszel 法的随机效应模型进行数据合并分析，共确定了10项研究，其中4个为随机对照试验，另外6个为非随机研究，它们比较了心脏移植者接受他汀类药物治疗和未接受他汀类药物治疗的临床预后。有9个研究报告了死亡率的研究合并分析结果，结果显示，他汀类药物的使用与全因死亡率的显著降低相关（比值比为0.26；95%置信区间为0.20–0.35；P＜0.0001），他汀类药物也可显著降低影响血流动力学的明显/致命排斥反应的风险（比值比为0.37；95%置信区间为0.21–0.65；P=0.0005）、冠状动脉病变发生率（比值比为0.33；95%置信区间为0.16–0.68；P=0.003）和晚期癌症发生率（比值比为0.30；95%置信区间为0.15–0.63；P=0.002）。
由此可见，合并分析的证据表明他汀类药物可提高心脏移植者的生存率，而且还可以预防致命的排斥反应，减少晚期癌症风险，降低冠状动脉病变的发生率。需要进一步的前瞻性研究，来进一步调查和解释这种相关性。
根据一项以人群为基础的队列研究的结果，对于既往发生过静脉血栓形成的患者，使用他汀类药物可以降低复发性静脉血栓形成的风险。
研究纳入了2798名（平均年龄为65.8岁，55%为女性）经历了静脉血栓形成（53%肺栓塞）的患者，在这些患者中，204例（7.3%）患者在静脉血栓形成事件的30天内死亡。
中位随访时间为3.4年（范围0-11）。在这段时间内，16%（n = 457）的患者经历了复发性静脉血栓形成；这类复发者中39%的为肺栓塞。7%的患者出现心血管疾病，21%的患者开始他汀类药物治疗。在基线时使用他汀类药物治疗的患者中，，27%的患者在随访过程中停止治疗；总的来说，38%的患者在随访过程中使用他汀类药物。使用他汀类药物患者的静脉血栓复发率为5.2/100人年 (95% CI, 4.7-5.9)；目前服用他汀类药物患者的静脉血栓复发率为3.9/100人年 (95% CI, 3.3-4.7)。目前使用他汀类药物治疗可以降低复发性静脉血栓形成的风险(HR = 0.74; 95% CI, 0.59-0.94)。对随访过程中才开始使用他汀类药物的患者(HR = 0.62; 95% CI, 0.41-0.93)或没有心血管疾病的患者(HR = 0.62; 95% CI, 0.45-0.85)进行分析，仍然得到类似结论。
他汀类药物降低静脉血栓形成的复发风险这方面，最显著的是辛伐他汀(HR = 0.76; 95% CI, 0.57-1)。
他汀类药物治疗对于预防轻、中度慢性肾脏病患者发生冠心病和卒中是有效的，但其对于晚期疾病患者的影响是不确定的，特别是那些接受透析的患者。
来自英国的研究人员进行了一项荟萃分析，这些患者来自28个试验（n=183419），研究人员检查了基于他汀类药物治疗对重大血管事件（主要冠脉事件[非致死性心肌梗死或冠心病死亡]，卒中或冠心病血运重建）和病因特异性死亡率的效果。参与者通过基线估计肾小球滤过率（eGFR）被分为几个类别。治疗效果通过每mmol/L的LDL胆固醇下降率比（RR）进行估计。
总体而言，基于他汀类药物治疗，LDL胆固醇每减少1mmol/L，第一大血管事件的风险就会降低21％（RR 0.79，95％CI 0.77-0.81，P<0.0001）。通过eGFR下降观察到治疗对主要血管事件有较小的相对效果（趋势p=0.008；当eGFR≥60mL/min/0.73m2时：RR为0.78，99％CI 0.75-0.82；当eGFR为45至60 mL/min/1.73 m2时: RR为0.76；99%CI 0.70-0.81；当eGFR为30至45 mL/min/1.73 m2时: RR 0.85；99%CI 0.75-0.96；当eGFR<30 mL/min/1.73m2时，无透析患者的 RR 0.85；99%CI 0.71-1.02；透析患者的为0.94；99%CI 0.79-1.11）。通过基线肾功能分类，主要冠脉事件（趋势P=0.01）和血管死亡率（趋势P=0.03）也有类似的趋势，但冠状动脉血运重建无显著趋势（P=0.90）。不管eGFR数值是多少，通过基于他汀治疗降低LDL胆固醇对非血管死亡率都没有影响。
即使考虑到晚期慢性肾脏病患者LDL胆固醇的减少量较小，以及在透析试验的结果定义上的差异后，当他汀类药物治疗对于主要血管事件相对减少率较小时，对于透析患者也是有益的。在慢性肾病患者中，基于他汀类药物的治疗方案，应选择最大化绝对减少LDL胆固醇来实现最大治疗益处。
美国一项研究显示，他汀类药物的使用与炎症性肠病（IBD）的风险较低相关，尤其在老年克罗恩病（CD）患者。
研究团队使用了美国一项大型索赔数据库的资料来检查他汀类药物对新发IBD风险的影响。这项分析包括了9000余例患CD或溃疡性结肠炎（UC）的成年人，以及46000例相匹配的对照人群。
接触任何他汀类药物都与IBD（OR 0.68）、CD（OR 0.64）和UC（OR 0.70）风险的明显降低相关。按他汀类药物类型和治疗强度分层的效果都相似。在老年患者中，抗CD的保护作用最强。
尽管缺乏剂量-反应关系的资料，但低剂量他汀类药物可能减少炎症反应。使用他汀类药物可能是调节IBD风险的一个新的因素。研究人员建议，是否考虑将他汀类药物添加到治疗轻度IBD的药物，并作进一步研究。如果本研究结果得到其他研究的证实，他汀类药物也可以作为预防性措施来处理发展为高风险IBD的高危患者，然而这种可能性还需要进一步研究确定。
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