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J immunol:HIF-1α在抗结核杆菌感染中的作用

2016-7-25 作者:佚名   来源:生物谷 我要评论2

肺结核是一类全球感染人数最多(20亿人),并且每年造成死亡人数最多的疾病,结核杆菌是肺结核的感染源,而机体中巨噬细胞分泌的IFN-gamma对于宿主抵抗结核杆菌的感染具有重要的作用。小鼠试验以及临床检测结果均表明,缺乏IFN-gamma后机体更加容易受到结核杆菌侵染。IFN-gamma信号的抗感染机制包括抑制病原体的营养摄入,促进细胞自噬反应,表达内源性的抑毒因子(IFN诱导的GTPase等),以及产生NO。其中,NO具有明显的抑制结核杆菌感染的效果。

HIF-1a是一类转录因子,在低氧环境下能够诱导糖酵解相关基因的表达。最近研究表明,在LPS的刺激下HIF-1a能够诱导巨噬细胞向M1方向分化。在脓毒症发病过程中,HIF-1a能够介导宿主的免疫耐受效应,同时保持对病原体的杀伤活性。另外,HIF-1a还被证明能够有效控制金黄色葡萄球菌,绿脓杆菌以及尿路感染的大肠杆菌的感染。缺乏HIF-1a的小鼠体内巨噬细胞缺乏ATP供应,因而难以迁移至炎症区域,同时,体内iNOS以及抗菌肽的表达也受到了明显的影响。最近一些研究发现,HIF-1a可能参与了宿主的抗结核杆菌感染免疫反应。人为提高小鼠体内HIF-1a的水平有助于增强抗菌反应的效果。

为了进一步研究这一问题,来自美国加州伯克利分校的Sarah A. Stanley课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者检测了小鼠感染结核杆菌之后体内巨噬细胞的状态。结果显示,在感染之后巨噬细胞内HIF-1a的表达量有较低水平的上升。但在经过LPS刺激之后,HIF-1a的水平开始明显升高,进一步,作者发现IFN-g的刺激与结合杆菌的侵染协同刺激了HIF-1a的大量产生。之后,作者发现HIF-1a能够有效促进受到IFN-g激活的巨噬细胞杀伤细菌的能力。

由于HIF-1a能够调节多种基因的表达,为了寻找HIF-1a可能调节的抑制结合杆菌侵染的基因,作者进行了RNA-seq检测。结果显示,受到感染的巨噬细胞中有3330个基因的表达量有了上调,而IFN-g的刺激再次提高了其中2595个基因的表达量。其中,HIF-1a在未受刺激的巨噬细胞中仅调节118个基因,而在受到IFN刺激的巨噬细胞中,HIF-1a则能够调节1191个基因的表达。在这些基因中,作者发现IL-1aIL-1bIL-6以及区划因子CXCL1等的表达量都受到HIF-1a的调节。

之后,作者发现HIF-1a能够调节巨噬细胞中PG以及NO的产生,进而对入侵的结合杆菌起到杀伤的作用。另外,在受到感染的巨噬细胞中,整个低氧的糖酵解代谢途径的活跃程度有明显的升高,这与HIF-1a也有重要的联系。

最后,作者通过体内试验比较野生型小鼠与HIF-1a突变体小鼠在结合杆菌感染过程中的症状差异,证明了HIF-1a对于宿主抵抗结核杆菌的感染具有重要的意义。

原始出处

Jonathan Braverma, Kimberly M. Sogi, Daniel Benjamin, Daniel K. Nomur‡ and Sarah A. Stanley.HIF-1α Is an Essential Mediator of IFN-γ–Dependent Immunity to Mycobacterium tuberculosis.J immunol.2016



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huangwukui

受益匪浅

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2016-7-26 8:47:00 回复

1575430****(暂无匿称)

学习学习!

(来自:梅斯医学APP)

2016-7-25 21:44:00 回复

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