加载中........
×

【盘点】2018年7月19日Blood研究精选

2018-7-20 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】封面文章--亚等位基因Rag1突变对淋巴细胞免疫功能的影响


在迟发性联合免疫缺陷的肉芽肿和(或)自身免疫(CID-GAI)和外周T细胞和B细胞功能异常的患者中,发现了允许残存的T细胞和B细胞发育的亚等位基因RAG1突变。为检测亚等位基因Rag1突变是如何影响淋巴细胞发育的最初期阶段,研究人员利用CRISPR/Case9技术建立携带与CID-G/AI患者中发现的相同突变的小鼠模型,其研究结果于近日发表在Blood杂志上。

免疫学特征显示T/B淋巴细胞部分发育、存在幼稚细胞和血清免疫球蛋白,但抗体反应受损,而且存在自身抗体,良好的模拟了CID-G/AI患者的表型。通过高通量测序发现,早期祖细胞的Igh V和Trb V基因的应用存在显着偏移,在分选后对生产性Igh和Trb重排存在偏差,B细胞祖细胞凋亡增加。Igk位点重排受损,而且可检测到多反应性IgM抗体。

【2】PI3Kδ联合JAK1抑制剂(itacitinib)用于复发性/难治性B细胞淋巴瘤


磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和Janus激酶(JAK)在B细胞淋巴瘤增殖和存活过程中发挥重要作用。近日研究人员考察同时抑制上述通路的疾病的治疗效果。

在剂量递增/扩展性的I期研究,评估INCB040093(PI3Kδ的选择性抑制剂)作为单一疗法或与itacitinib(曾用名 INCB039110,JAK1的选择性抑制剂)联合应用于复发性/难治性(R/R)B细胞淋巴瘤成年患者的安全性、疗效、药代动力学和药效学。

总体上,共114位患者接受研究治疗(单一疗法 49人;联合治疗 72人[7位患者从单一疗法转为联合治疗])。推荐用于II期研究的药物剂量:单一疗法:INCB040093 100mg 2/日;联合治疗:INCB040093 100mg 2/日 itacitinib 300mg 1/日。单一疗法组出现一例剂量限制性毒性(继发于胃弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]进展的消化道出血)。单一疗法组最常见的严重副反应是肺炎和发热,联合治疗组则是卡氏肺孢菌肺炎、非卡氏肺孢菌肺炎和发热。INCB040093在B细胞淋巴瘤中活跃;63%的滤泡性淋巴瘤(5/8)对单一疗法有反应,而联合itacitinib可提高经典霍奇金淋巴瘤以及非生发中心B细胞样DLBCL 患者的缓解率。

【3】二甲双胍治疗镰刀型细胞病


诱导红细胞合成胎儿血红蛋白(HbF,α2γ2)可通过减少镰刀型血红蛋白(HbS,α2βs2)的浓度抑制其聚合,从而改善镰刀型细胞病(SCD)的病理生理。羟基脲(HU),是FDA唯一批准用于SCD的药物,但并非所有患者同能从HU治疗中获益。

对SCD患者携带的稀有遗传突变进行全基因组测序分析提示,FOXO3可能是RBC HbF的候选调控基因,沉默FOXO3基因可降低有核红细胞的γ-球蛋白的RNA水平和HbF水平。二甲双胍处理原代CD34 来源的红系细胞可导致剂量相关的、FOXO3依赖性HbF蛋白百分比和HbF免疫印染细胞分数增加。用羟基脲和二甲双胍联合处理可额外诱导HbF合成,逆转单用羟基脲处理所引起的红系成熟阻滞。用二甲双胍诱导红系前体细胞合成HbF,依赖于FOXO3的表达,而且不影响BCL11A、MYB或KLF1的表达。

【4】揭秘Xga血型


Xga血型在男、女性红细胞中表达存在差异性。基础基因--PBDX--早在1994年就被发现,但其调控Xga表达的分子机制尚未明确。该基因,现被命名为XG,部分位于伪常染色体1区上,编码X染色体上的一个功能未知的蛋白。

通过对比Xga等位基因在不同人群中的频率和XG区域的2612个基因突变发现,rs311103与预期分布的相关性最强。相同的SNP对全血的XG转录水平影响最显著。RS311103C等位基因可破坏转录起始点上游3.7kb处的GATA结合模体。沉默红细胞的XG-mRNA的表达,可导致Xg(a-)表型,该结果与119位献血者的SNP分型一致。通过EMSA可检测到rs311103G的生物素寡核苷酸探针可与GATA1结合,而rs311103C的探针则不能,并通过质朴分析得以证实。研究人员用荧光素酶报告基因实验发现在HRL细胞中,GATA模体对rs311101G位点较活跃,而对rs311103C则无反应。最后,通过综合性生物信息和分子生物学方法,研究人员阐明了最后一个尚未解决的血型系统的潜在遗传机制,使得Xga分型成为可能。



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:BLOOD 期刊论坛:进入期刊论坛
版权声明:本文系梅斯MedSci原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话