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HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗及HBsAg清除相关优化治疗策略

2018-4-11 作者:王静月, 陈新月   来源: 爱肝一生微课堂 我要评论4
Tags: 慢乙肝  HBsAg  抗病毒治疗  
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HBeAg阴性CHB患者多历经了免疫耐受期、免疫活动期和非活动期,故具有年龄大、病程长、肝纤维化程度重的特点。

现多项指南将HBeAg阴性CHB停药终点提升到获得HBsAg清除,但现有治疗手段下HBsAg清除率较低,大部分患者需要长期服用核苷(酸)类似物(NA)维持治疗以避免停药复发,但长期服药又可能带来耐药问题。

HBeAg 阴性CHB的治疗终点及可行性

HBeAg阴性CHB通常是病毒在宿主免疫压力下或自发性发生前C及(或)BCP区变异,导致HBeAg不表达或低表达。

虽然HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA和ALT水平较HBeAg阳性患者低,但其平均年龄大、肝纤维化程度重且受到病毒前C/BCP区变异影响,发生肝硬化、肝细胞癌(HCC)的风险显着升高。

因此对HBeAg阴性CHB患者进行有效的抗病毒治疗具有重要意义。

1.以HBsAg清除作为HBeAg阴性CHB治疗终点的可行性

2015年中国CHB指南中关于CHB治疗目标的最大亮点是提出了临床治愈的观点,即“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变”,并具体对HBeAg阴性CHB提出应达到HBsAg清除并至少以NA巩固1年半。

实际上,在2012年欧洲肝病研究学会(EASL)年会就已经提出将HBsAg清除作为“理想的治疗终点”。

HBsAg清除者相对仅HBeAg转换及DNA抑制者能获得更大预后改善,其HCC发生率较未清除者低60倍,且肝脏组织学改善率显着增高(70% vs 30%)。

并且,HBsAg清除者停药后持续病毒学应答率较高,停药随访1年及3年分别为90.4%及93.9%。

因此,获得HBsAg清除才是HBeAg阴性CHB可靠的停药标准,2015版CHB指南也要求对适合的患者尽可能追求HBsAg清除。

然而哪些是适合的患者?如何尽可能追求?仍缺乏相应指标以指导临床实际操作。

从既往研究看,NA及PegIFN单药治疗HBsAg清除率都极低,NA治疗48周HBsAg清除率接近于自然清除率(<1%),延长疗程无明显提升;PegIFN治疗48周随访1~3年,HBsAg清除率约3%~8%,较NA高。

但限于现有的循证医学证据,2015版CHB指南在对HBeAg阴性CHB以PegIFN治疗的推荐意见是“若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBV DNA较基线下降<2×log10 IU/ml,建议停用IFN改用NAs治疗”,即给出的是阴性预测指标,而缺乏尽可能追求HBsAg清除的阳性预测指标。

以NA治疗则建议“达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限,再巩固治疗1年半可考虑停药”,然而该推荐意见参考文献对巩固治疗的研究对象并非HBsAg清除人群。

该指南对获得HBsAg清除率更高的PegIFN仅提出否定预测指标,而对NA治疗提出HBsAg清除的要求,可能造成临床工作者的困惑。

HBsAg清除/转换CHB治疗方案的优化

研究目前直接针对HBeAg阴性CHB患者、以追求HBsAg清除为目标的前瞻性、大样本的临床研究极少,但针对CHB总体人群(包括HBeAg阳性及阴性CHB)的优化治疗研究表明可提高HBsAg清除率,对HBeAg阴性CHB人群具有重要借鉴意义。

1. NA与PegIFN起始联合治疗

Marcellin等的研究是第一次直接以HBsAg清除为目标的大型、多中心、前瞻性研究。

其将CHB患者随机分为4组,分别为起始TDF + PegIFN联合治疗48组(A组)、联合治疗16周后序贯TDF治疗32周组(B组)及单用TDF治疗120周组(C组),单用PegIFN治疗48周组(D组),结果示:72周时A组HBsAg清除率为9.1%,显着高于B、C、D组(分别为2.8%、0%及2.8%)。该研究表明HBsAg清除均发生在应用PegIFN治疗组,在PegIFN治疗组中相对长疗程的联合治疗组疗效更优。长期TDF治疗尽管病毒学抑制率较好,但无1例患者获得HBsAg清除。

2. NA治疗中加用短程PegIFN治疗(ARES)

ARES研究是针对HBeAg阳性CHB在NA诱导后短期阶段加用PegIFN拟提高疗效的开放性、探索性研究。

具体设计为:

对HBeAg阳性CHB患者予ETV治疗24周后分为2组,分别加用PegIFN联合或单用ETV继续治疗24周,48周时获得应答(HBeAg清除及DNA<200 IU/ml)的患者予ETV巩固治疗24周后停药,未获应答者继续口服ETV维持。结果示:24周后,加用PegIFN组的应答率较单用ETV组上升更迅速,在72周时差异有统计学意义,但48周及96周时与单用ETV组无统计学差异。

该研究在加用PegIFN期间两组患者病毒及血清学指标下降程度均有显着差异,最终未达预期目标可能与联合PegIFN疗程(24周)及巩固疗程(24周)均较短有关。

但该研究仍有很好的启示:

加用PegIFN期间HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的下降幅度有明显优势;停药随访提示加用PegIFN可减少复发。联合治疗有助于提升疗效。

3. 经NA治疗后序贯PegIFN治疗(New Switch)

NewSwitch研究是在NA治疗有效基础上,争取HBsAg清除的开放性临床研究。

纳入基线HBeAg阳性、经NA治疗后获得HBV DNA抑制且HBeAg清除的患者,分别予PegIFN序贯治疗48周及96周。

结果示:

治疗结束时,48周组及96周组HBsAg清除率分别为16.3%及21.3%,持续病毒学抑制率(DNA≤200 IU/ml)分别为88.9%及85.3%,停药随访1年,HBsAg清除率为9.8%及15.3%,持续病毒学抑制率降为59.6%及64.0%。

其中,基线HBsAg<1500 IU/ml及≥1500 IU/ml的患者48周HBsAg清除率分别为25.4%及3.0%,治疗24周后HBsAg<200 IU/ml及≥200 IU/ml者清除率分别为40.4%及0.0%。

该策略治疗96周的HBsAg清除率比48周仅提高了5%,其结果可能与序贯治疗策略中停用NA导致病毒学反弹有关。

该研究还提示:

HBsAg定量水平可以在一定程度上预测疗效,有助于临床筛选适合PegIFN治疗以追求HBsAg清除的患者。

4. PegIFN延长疗程(PegBeLiver)

PegBeLiver研究对HBeAg阴性CHB患者分别予PegIFNα-2a治疗48周及96周。

结果示:

停药并随访1年后,48周组及96周组获得持续病毒学抑制率分别为11.8%及28.8%,HBsAg清除率分别为0.0%及5.8%,表明延长疗程疗效更佳。

24周HBsAg下降≥10%者相对<10%者在停药1年后获得持续病毒学抑制的比例较高(48周组:17% vs 9%;96周组:58% vs 12%),提示HBsAg下降幅度对疗效具有预测价值,且在长疗程组这种差异更显着。

因此,HBsAg下降明显者更值得延长治疗。

5. 针对HBeAg阴性CHB的联合治疗及延长疗程

在针对HBeAg阴性CHB患者的多项联合治疗研究中,Takkenberg等对48例患者给予PegIFN及ADV治疗48周后,HBsAg清除率为6.2%,停药随访2年HBsAg清除率提升至16.7%。

曹振环等将联合疗程延长至96周,96周获得HBsAg清除者可停药随访,未获得HBsAg清除的患者仅停用PegIFN而继续NA维持。

48周及96周时HBsAg清除率分别为16%及28%,停药随访24周HBsAg清除率提升至32%。

这些研究均提示在HBeAg阴性CHB人群中联合治疗及延长疗程均能提升疗效。

综上所述,HBsAg清除/转换是HBeAg阴性CHB可靠的治疗终点,但现有药物单药治疗疗效有限。

临床中可采用个体化治疗策略,在安全、有效的原则下联合NA及PegIFN治疗,根据患者HBsAg定量或下降幅度调整疗程以尽可能追求HBsAg清除。



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溜溜梅不酸

学习了.谢谢

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2018-4-13 0:24:08 回复

雅文博武

学习了很多先进水平

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2018-4-12 7:03:04 回复

秀红

学习了

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2018-4-12 5:46:16 回复

changjiu

学习一下谢谢

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2018-4-12 5:34:59 回复

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