Nature:一周后又一篇DNA损伤机制!癌症免疫联合治疗的希望

2017-08-03 文姜 生物探索

一周前,对细胞如何检测DNA损伤的新见解于7月24日在线发表在Nature上。解释了为什么与DNA结合的一个叫cGAS(环GMP–AMP合成酶)的关键分子会因DNA损害和自体免疫失调而引发炎症。cGAS可以DNA破损形成的微核和DNA结合,启动导致炎症的机制(详细)。而一周后同样的关键词cGAS和微核又出现在Nature在线发表的文章,DNA损伤造成炎症的相关研究有了下篇。

一周前,对细胞如何检测DNA损伤的新见解于7月24日在线发表在Nature上。解释了为什么与DNA结合的一个叫cGAS(环GMP–AMP合成酶)的关键分子会因DNA损害和自体免疫失调而引发炎症。cGAS可以DNA破损形成的微核和DNA结合,启动导致炎症的机制(详细)。而一周后同样的关键词cGAS和微核又出现在Nature在线发表的文章,DNA损伤造成炎症的相关研究有了下篇。

癌症本质上是细胞复制周期的一种疾病。治疗这种疾病的方法是永久性地杀死没有任何分子刹车的细胞。在这些失控的细胞中,化疗和辐射导致DNA断裂、甚至死亡。在接受治疗后几分钟内,癌细胞就需要DNA修复蛋白来抵消这些治疗所造成的损害。几天后,免疫细胞出现在肿瘤上,帮助进一步击退那些在毒性治疗中幸存下来的细胞。免疫细胞的出现是以天为单位延迟的,而不是在几分钟到几小时内发生的急性DNA损伤反应。这不同的动力学涉及额外的限速步骤,这些步骤对于DNA损伤引起的炎症是必不可少的。

癌症治疗后免疫细胞的延迟到达已被文献充分地证明,对化疗和放疗的反应至关重要,但其被诱导的机制仍知之甚少。现在,美国宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现了DNA损伤能够召集免疫系统反应。这项发现在线发表在7月31日的Nature上。

通讯作者Roger Greenberg博士说:“了解是什么线索让免疫细胞到达DNA损伤的癌细胞,我们就可以运用这些信息来设计更好的治疗方法。这种策略旨在改善病人对免疫系统治疗的反应,同时使肿瘤细胞停止继续复制直至细胞死亡。”

1、cGAS又出现在放疗结束后招募免疫细胞的机制中

如果一个细胞的DNA被破坏,它就在进入细胞分裂的阶段之前,在细胞复制周期的一个时间点停留24个小时。当细胞最终克服创伤时,细胞会继续分裂。

在Nature这篇新的研究文章中,宾夕法尼亚大学的研究团队描述了在细胞分裂时经历了放疗或化疗后,癌症治疗造成的DNA损伤如何让细胞核分离出小包装的DNA,成为细胞质中的微核。这些不正常的微核倾向于破裂,使细胞质中的DNA暴露在一个特殊的监视蛋白——cGAS中。当病毒等入侵者在细胞质中被检测为外来DNA时,cGAS通常被激活。抗微生物的警报引起免疫反应,招募免疫细胞攻击微核填充的癌细胞。



2、放疗和免疫抑制点抑制剂联合治疗的可能性

研究小组表明,抑制细胞进入到细胞分裂后期阶段,会防止微核形成,并大大减少了对经过放射治疗的癌细胞的免疫应答。

总的来说,这项新研究揭示了在细胞分裂时肿瘤细胞周期过程有多快或多慢是DNA损伤和免疫抑制点抑制剂联合治疗的重要考虑因素。

Greenberg博士说:“我们的工作允许制定合理的策略增加免疫反应,增强患者对辐射的敏感性。”这种方法将结合DNA损伤和抑制免疫检查点的药物,通过干扰那些应对DNA损伤延迟细胞分裂的因素来促进细胞分裂。

一周前cGAS和微核的文章解决了cGAS是怎样因DNA损伤引发炎症的机理问题。一周后关于cGAS和微核的“下篇”更深层次地发掘了这个机理如何在癌症治疗中免疫细胞延迟出现里起作用,并探究了在肿瘤放疗中结合免疫点抑制剂联合治疗的可能性。

原始出处:Harding SM, Benci JL, Irianto J, et al, Mitotic progression following DNA damage enables pattern recognition within micronuclei.Nature. 2017 Jul 31. 

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