国内PD-1/PD-L1抑制剂亟需冷静
2019-09-24 大叔 大叔快评
无论从创新、资本还是临床需求的角度分析，我们真的需要这么多PD-1/PD-L1抑制剂吗？5年前是需要（promising太诱人）、3年前是maybe（看不清），现在真心不需要（too much，已上市5款）。
无论从创新、资本还是临床需求的角度分析，我们真的需要这么多PD-1/PD-L1抑制剂吗？5年前是需要（promising太诱人）、3年前是maybe（看不清），现在真心不需要（too much，已上市5款）。
在刚刚结束的2019CSCO年会上，CDE高级审评员张虹博士在她的主题报告《抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗临床研发与审评考量》中，披露了一组数据，由此我们可以寻找到一些线索和审评部门对PD-1/PD-L1抑制剂的态度。
2017年到2019年NMPA抗肿瘤药物NDA批准数量呈增加趋势，2017年11个，2018年18个，2019年15个（截至到8月，包含首次适应症以及增加适应症）。到2019年底有望持平或超过2018年的水平。
关于《申报抗PD-1/PD-L1抗体上市的资料数据基本要求》，2018年2月8日CDE已经发布电子刊物，关于《抗PD-1/PD-L1单抗单臂关键临床研究设计要点的考虑》已经完成内部征求意见等待发表。
2019CSCO期间，马军教授在接受采访时说在PD-1/PD-L1抑制剂方面，进展可谓极其迅速，共有5种PD-1/PD-L1抑制剂已经获批（2种进口及3种国产），此外另有38种PD-1/PD-L1抑制剂正在审批中。您没有看错，38种PD-1/PD-L1抑制剂等待批准。
从CDE披露的国内抗PD-1/PD-L单抗临床研发情况看，最为拥挤的适应症是cHL（经典霍奇金淋巴瘤），有8款PD-1/PD-L1抑制剂已经进入临床研究，如果入组已经结束或正在进行中，数据非常漂亮，还有一丝希望批准上市，否则获批都难，连打价格战的资格都没有。
从NDA申报审批的情况分析，帕博利珠单抗申请的适应症数量最多，14个，2个获得NMPA，其次是纳武利尤单抗，10个，NMPA批准1个，Atezolizumab 4个，Durvalumab 2个，Avelumab 2个，Cemiplimab1个，特瑞普利单抗1个（NMPA批准），信迪利单抗1个（NMPA批准），卡瑞利珠单抗3个（1个NMPA批准），替雷利珠单抗2个。2款PD-1抑制剂的适应症为cHL，还有1款在批准的路上。看着这张满当当的表格，想逃离的念头油然而生。
为什么大家都冲向cHL这么一个狭窄的治疗领域，因为cHL作为罕见肿瘤，CDE开放了单臂关键临床研究NDA的通路，目的在于鼓励国产PD-1抑制剂早日上市，解决患者临床可及的问题，政策层面有了利好。技术层面，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均在cHL获得成功，让PD-1们信心满满地去追随探路者的成功，最大程度降低临床研究失败概率，从而实现从小适应症切入，抢先上市，再扩展到大适应症的上市策略。
聪明的策略没有问题，问题是大家都这样思考做决定，拥挤就是今天的必然结果，平均智商120以上的投资者看不见吗？当然不是，而是没有退路，骑虎难下，只能硬着头皮上，寄希望于“我比别人快”和“万一对方不小心失手了呢”的对赌心态，毕竟要给投资者一个故事一点希望。现在看来，弯道超车是不大可能了，没有弯道翻车已是万幸。2款进口和3款国产PD-1抑制剂上市后，临床可及的问题得到缓解，平抑PD-1抑制剂市场价格的“副作用”初步体现。之后，没有亮眼的有效性，比如CDE所指的HR小于0.45，靠单臂临床研究获批适应症，可能性极低。更多的方向在PD-1/PD-L1抑制剂的联合，与已经批准产品的适应症扩展。CDE给出了几个方向。
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