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蔡清清教授:盘点弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展

2019-6-12 作者:蔡清清   来源:ioncology 我要评论0

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一组具有高度侵袭性及异质性的疾病,目前R-CHOP方案仍是DLBCL的标准一线方案,在此基础上,利妥昔单抗维持治疗被证实对R-CHOP后第1次CR的DLBCL患者无额外获益,而利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼组成的无化疗方案、PD-L1抑制剂联合R-CHOP方案分别在初治non-GCB亚型DLBCL及高危DLBCL患者中显示出良好的疗效,为部分预后不佳DLBCL患者的一线治疗提供了新的探索。R/R DLBCL目前仍无最佳挽救治疗方案,CAR-T治疗在R/R DLBCL中显示出持久的疗效,而CAR-T治疗后早期进展的患者预后不佳,ctDNA可能具有预测CAR-T治疗疗效的潜力。另外,BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂等靶向药物及其与PD-1抑制剂等药物的联合也为R/R DLBCL提供了新的选择。

PD-L1抑制剂联合免疫化疗治疗高危DLBCL安全有效

梅奥诊所Grzegorz S. Nowakowski等报告了一项PD-L1抑制剂durvalumab联合R-CHOP或R2-CHOP(R-CHOP +来那度胺)治疗初治中危/中高危(IPI ≥3/NCCN- IPI ≥4)DLBCL的II期临床研究(No. 7520)。研究共纳入46例患者,GCB型和ABC型患者分别接受 durva联合6-8个周期的R-CHOP(A组)或6-8周期R2-CHOP(B组)的诱导治疗,之后接受durva单药巩固治疗(维持至自诱导治疗开始后12个月)。主要研究终点为诱导结束时的完全缓解率(CRR),次要研究终点包括受试者继续巩固治疗的安全性和生物反应率。截至2018年8月2日,A组及B组分别有30、3例受试者已完成诱导治疗,16名受试者(A)正在进行中。诱导结束时的CRR分别为54%、67%(A/B);分别有68%、 67%继续进行巩固治疗,并且在第12个月内无进展。较常见的不良事件包括疲劳(61%)、中性粒细胞减少(52%)、周围神经病(50%)、恶心(46%)、腹泻(28%)。3/4 级不良事件发生率分别为84%、100%,3名受试者(2/1)发生非治疗相关性死亡。有效性和安全性的后续评价仍在进行中。研究认为Durva 联合R-CHOP治疗是安全的,且在包括双打击淋巴瘤在内的高风险DLBCL受试者中反应率令人期待。

RLI方案(利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼)治疗初治non-GCB DLBCL疗效显着

non-GCB型DLBCL标准免疫化疗预后较差。BTK抑制剂依鲁替尼(I)和免疫调节剂来那度胺(L)单药治疗non-GCB DLBCL表现出较好活性,联合应用具有协同作用。利妥昔单抗(R)、L和I组成的RLI方案治疗复发non-GCB DLBCL的总 ORR高达55%(Ramchandren,ASH 2018)。安德森癌症中心的Jason Westin等在本次大会上报道了RLI方案治疗初诊non-GCB DLBCL的研究结果(No. 7508)。研究的主要目的包括确定2周期RLI方案的ORR及6周期的RLI联合化疗方案的CRR。从2016年5月至2019年2月,共纳入60名患者,其中52名患者具有可评价病灶。中位年龄为64岁,28%的患者为70岁及以上患者,50%为女性。一半的患者IPI评分高,61%的患者为晚期,71%的患者Ki-67 ≥ 80% 。2周期RLI方案的ORR为84.6%(n= 44),6周期RLI联合化疗方案的CRR为38.5%(n = 20)。1名患者在2周期RLI方案治疗达到CR后拒绝进行继续治疗,并在18个月后仍无复发。该研究表明利妥昔单抗、依鲁替尼和来那度胺组成的chemo-free方案对初治non-GCB DLBCL患者疗效显着。

R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者接受利妥昔单抗维持治疗无获益

来自Erasmus MC癌症研究所的Elly J. Lugtenburg等报道了III期临床研究HOVON-Nordic的结果(No. 7507)。该研究的目的是评估R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者接受利妥昔单抗维持治疗的价值。398例患者1:1随机分配至利妥昔单抗维持治疗组(维持治疗时间24个月)和观察组。分别在6、12、18和24个月进行CT评价,主要研究终点是DFS,次要研究终点包括OS和AEs。中位随访79.9个月(最长125.7个月),利妥昔单抗维持治疗组和观察组的5年DFS率分别为79%、74%(HR=0.83,95%CI 0.57-1.19,p= 0.31,根据年龄和aa-IPI校正),无统计学差异。OS同样无显着差异(85% vs. 83%),未发现能从维持治疗获益的临床亚组。维持治疗组3级及4级AE发生率分别为17%和6%。研究提示R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者未能从利妥昔单抗维持治疗中获益。

R/R DLBCL挽救治疗方案的比较

抢救化疗后自体干细胞移植(ASCT)是R/R DLBCL的标准治疗。R-ICE和R-DHAP是世界范围内使用最广泛的2种挽救治疗方案,但最佳的挽救治疗方案仍不明确。来自华盛顿大学的Venkata Vosurid等对不同挽救治疗方案的CR率及不良反应进行meta分析(No. e19037)。该分析通过检索Pubmed, EMBASE及Clinicaltrials.gov数据库后纳入5个II期/III期临床试验,共1480名患者,对比R-ICE方案,R-DHAP(OR:0.36,95%CI:0.24-0.54)、R-GDP(OR:0.37,95%CI:0.21-0.65)、O-ICE(OR: 0.16,95%CI:0.05-0.53)、O-DHAP(OR:0.30,95%CI:0.17-0.52)、DR-ICE(OR:0.77,95%CI:0.40-1.49)方案的CR率未见统计学差异,而R-DHAP方案(OR:2.02,95%CI: 1.35-3.01)及O-DHAP方案(OR:2.15,95%CI: 1.24-3.72)方案的不良事件率较高。

Axi-cel治疗R/R DLBCL进展患者的预后及早期识别

CD19 CAR-T在R/R DLBCL中显示出良好的有效率和安全性。ZUMA-1研究表明Axi-cel治疗R/R DLBCL的ORR达到 83%,CR达到58%,2年PFS为39%(Locke,Lancet Oncology 2018)。本次大会上来自美国淋巴瘤CAR-T联盟17个中心公布了接受Axi-cel治疗R/R DLBCL进展后患者的预后数据(No. 7517)。至2018年12月26日,共有274名患者接受了Axi-cel治疗,截止2019年2月1日,共有116例患者出现进展。这些病情进展患者接受Axi-cel治疗前的中位治疗线数为4(2-11),86%受试者为III / IV期,22%的受试者ECOG> 1。共有60%(n=61)进行活组织检查,70%(43/61)检测了CD19表达,30%(13/43)CD19阴性。70%(n=71)的Axi-cel进展后患者接受了挽救治疗。常用的挽救方案包括来那度胺(30%)、免疫检查点抑制剂(30%)、化疗(20%)和放射治疗(10%)。免疫检查点抑制剂、来那度胺和化疗挽救治疗的有效率分别为24%、20%和11%。复发后的中位OS为108天。19例在Axi-cel治疗后3个月复发且未接受治疗患者的中位OS为17天;33例复发时间小于3个月并接受治疗患者的中位OS为114天;30例大于3个月复发且接受治疗的患者中位OS> 220天。该研究表明Axi-cel治疗后3个月内复发的R/R DLBCL患者的预后极差,值得寻找治疗后复发患者的挽救治疗方案。

ZUMA-1研究的长期随访数据显示约40%的患者在2年内保持无进展状态(Locke,Lancet Oncology 2018),早期识别接受CAR-T治疗复发较晚的R/R DBLCL患者具有重要意义。Matthew Joshua Frank等进行的一项多中心、前瞻性研究,使用NGS-MRD分析检测接受Axi-cel治疗的R/R DLBCL患者ctDNA,检测时间点分别为接受Axi-cel治疗前、0、7、14、21、28、56、90、180、270和365天(No. 7552)。研究显示ctDNA反应的微小残留病灶(MRD)与临床疗效显着相关。以第28天的ctDNA水平为依据,MRD阴性(未检测到肿瘤相关ctDNA)及阳性(检测到肿瘤相关ctDNA)患者各有12例。12例MRD阳性患者中,10例患者随后出现病情进展,而MRD阴性患者中,仅有2例患者出现病情进展(p=0.0033)。中位随访237天,MRD阳性和阴性患者接受Axi-cel治疗的中位PFS分别为93天和未达到(p=0.0010);中位OS分别为281天和未达到(p= 0.0399)。该研究表提示第28天ctDNA反应的MRD与Axi-cel治疗的PFS和OS显着相关,且能识别早期进展的患者。

PD-1抑制剂联合BTK抑制剂治疗DLBCL安全有效

Acalabrutinib是一种具有高度选择性的BTK共价抑制剂,在R/R DLBCL中的ORR为24%。Pembrolizumab是PD-1抑制剂,体外研究发现其可提高Acalaburtinib在DLBCL中的活性。梅奥诊所Thomas E. Witzig等报道了一项acalabrutinibl联合Pembrolizumab治疗R/R DLBCL 的I/II期临床研究(No. 7519)。该研究共纳入61例既往接受过至少1种化学免疫治疗且未进行同种异体移植的DLBCL患者(30例GCB;31例non-GCB),受试者接受acalabrutinib 100mg bid联合Pem 200 mg / kg Q3w,直接病情进展,最长治疗时间2年。主要研究终点是治疗的安全性。最常见的3/4级AEs是中性粒细胞减少(15%)和贫血(11%)。5级AEs包括呼吸衰竭(n = 3)、败血症/败血症性休克和腹腔脓肿(每组n = 1)。房颤5%(n = 3),3级以上大出血为11%。3/4级免疫介导的事件是谷丙转氨酶升高(n = 4)、肺炎(n = 2)和结肠炎(n = 1)。该联合治疗的ORR为26%,在GCB(27%)和非GCB(26%)无差异。Acalabrutinib 和Pem治疗中断原因分别为疾病进展(62%/ 56%)和AE(15%/ 26%)。截至2018年6月,仍有10例继续试验,6例治疗有效,7例没有进展。该研究提示Acalabrutinib 联合 Pem耐受性良好,需要对联合用药和单一用药开展进一步的随机试验。

PI3Kδ抑制剂为R/R DLBCL患者提供了新的选择

Parsaclisib是一种高活性、高选择性的二代PI3Kδ抑制剂,I/II期研究显示单药治疗R/R NHL有效(Abstract 410,ASH 2017)。本次大会公布的一项II期研究进一步评估了parsaclisib治疗R/R DLBCL的疗效及安全性(No. e19038)。患者分为2组(A,既往未接受过BTK抑制剂治疗; B,既往接受过BTK抑制剂治疗),两组患者均口服parsaclisib 20 mg QD治疗8周,然后20 mg QW。截至2018年6月22日,结果显示在接受治疗的60例(A组,n = 55; B组,n = 5)患者中,A组的ORR为25.5%,B组的ORR为20%。发生率> 10%非血液系统AE包括皮疹(21.7%; 1.7%),结肠炎/腹泻( 16.7%; 5%),恶心(16.7%; 0%),咳嗽(15%; 0%)和发热(15%; 8.3%)。3/4 级AST和ALT升高发生率分别为5%和1.7%; 3/4级中性粒细胞减少和贫血发生率均为5%。AE导致治疗停止7例(2例治疗相关),剂量中断20例(10例治疗相关),剂量减少3例(均与治疗相关)。中位治疗时间为57.5天(11-318)。研究提示Parsaclisib单药治疗R/R DLBCL耐受性良好且显示出一定的疗效。

但是,上述研究多为I/II期探索性研究,距离改变临床实践,造福患者,仍需更多大样本、多中心、随机、对照的III期临床试验进一步验证。



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