蔡清清教授：盘点弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展
2019-06-12 蔡清清 ioncology
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组具有高度侵袭性及异质性的疾病，目前R-CHOP方案仍是DLBCL的标准一线方案，在此基础上，利妥昔单抗维持治疗被证实对R-CHOP后第1次CR的DLBCL患者无额外获益，而利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼组成的无化疗方案、PD-L1抑制剂联合R-CHOP方案分别在初治non-GCB亚型DLBCL及高危DLBCL患者中显示出良好的疗效，为部分预后不佳DLBCL患者
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组具有高度侵袭性及异质性的疾病，目前R-CHOP方案仍是DLBCL的标准一线方案，在此基础上，利妥昔单抗维持治疗被证实对R-CHOP后第1次CR的DLBCL患者无额外获益，而利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼组成的无化疗方案、PD-L1抑制剂联合R-CHOP方案分别在初治non-GCB亚型DLBCL及高危DLBCL患者中显示出良好的疗效，为部分预后不佳DLBCL患者的一线治疗提供了新的探索。R/R DLBCL目前仍无最佳挽救治疗方案，CAR-T治疗在R/R DLBCL中显示出持久的疗效，而CAR-T治疗后早期进展的患者预后不佳，ctDNA可能具有预测CAR-T治疗疗效的潜力。另外，BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂等靶向药物及其与PD-1抑制剂等药物的联合也为R/R DLBCL提供了新的选择。
PD-L1抑制剂联合免疫化疗治疗高危DLBCL安全有效
梅奥诊所Grzegorz S. Nowakowski等报告了一项PD-L1抑制剂durvalumab联合R-CHOP或R2-CHOP（R-CHOP +来那度胺）治疗初治中危/中高危（IPI ≥3/NCCN- IPI ≥4）DLBCL的II期临床研究（No. 7520）。研究共纳入46例患者，GCB型和ABC型患者分别接受 durva联合6-8个周期的R-CHOP（A组）或6-8周期R2-CHOP（B组）的诱导治疗，之后接受durva单药巩固治疗（维持至自诱导治疗开始后12个月）。主要研究终点为诱导结束时的完全缓解率（CRR），次要研究终点包括受试者继续巩固治疗的安全性和生物反应率。截至2018年8月2日，A组及B组分别有30、3例受试者已完成诱导治疗，16名受试者（A）正在进行中。诱导结束时的CRR分别为54％、67％(A/B)；分别有68％、 67％继续进行巩固治疗，并且在第12个月内无进展。较常见的不良事件包括疲劳（61％）、中性粒细胞减少（52％）、周围神经病（50％）、恶心（46％）、腹泻（28％）。3/4 级不良事件发生率分别为84％、100％，3名受试者（2/1）发生非治疗相关性死亡。有效性和安全性的后续评价仍在进行中。研究认为Durva 联合R-CHOP治疗是安全的，且在包括双打击淋巴瘤在内的高风险DLBCL受试者中反应率令人期待。
RLI方案（利妥昔单抗、来那度胺和依鲁替尼）治疗初治non-GCB DLBCL疗效显着
non-GCB型DLBCL标准免疫化疗预后较差。BTK抑制剂依鲁替尼（I）和免疫调节剂来那度胺（L）单药治疗non-GCB DLBCL表现出较好活性，联合应用具有协同作用。利妥昔单抗（R）、L和I组成的RLI方案治疗复发non-GCB DLBCL的总 ORR高达55％（Ramchandren，ASH 2018）。安德森癌症中心的Jason Westin等在本次大会上报道了RLI方案治疗初诊non-GCB DLBCL的研究结果（No. 7508）。研究的主要目的包括确定2周期RLI方案的ORR及6周期的RLI联合化疗方案的CRR。从2016年5月至2019年2月，共纳入60名患者，其中52名患者具有可评价病灶。中位年龄为64岁，28%的患者为70岁及以上患者，50%为女性。一半的患者IPI评分高，61%的患者为晚期，71%的患者Ki-67 ≥ 80% 。2周期RLI方案的ORR为84.6％（n= 44），6周期RLI联合化疗方案的CRR为38.5％（n = 20）。1名患者在2周期RLI方案治疗达到CR后拒绝进行继续治疗，并在18个月后仍无复发。该研究表明利妥昔单抗、依鲁替尼和来那度胺组成的chemo-free方案对初治non-GCB DLBCL患者疗效显着。
R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者接受利妥昔单抗维持治疗无获益
来自Erasmus MC癌症研究所的Elly J. Lugtenburg等报道了III期临床研究HOVON-Nordic的结果（No. 7507）。该研究的目的是评估R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者接受利妥昔单抗维持治疗的价值。398例患者1：1随机分配至利妥昔单抗维持治疗组（维持治疗时间24个月）和观察组。分别在6、12、18和24个月进行CT评价，主要研究终点是DFS，次要研究终点包括OS和AEs。中位随访79.9个月（最长125.7个月），利妥昔单抗维持治疗组和观察组的5年DFS率分别为79％、74％（HR=0.83，95％CI 0.57-1.19，p= 0.31，根据年龄和aa-IPI校正），无统计学差异。OS同样无显着差异（85％ vs. 83％），未发现能从维持治疗获益的临床亚组。维持治疗组3级及4级AE发生率分别为17%和6%。研究提示R-CHOP后第一次CR的DLBCL患者未能从利妥昔单抗维持治疗中获益。
R/R DLBCL挽救治疗方案的比较
抢救化疗后自体干细胞移植（ASCT）是R/R DLBCL的标准治疗。R-ICE和R-DHAP是世界范围内使用最广泛的2种挽救治疗方案，但最佳的挽救治疗方案仍不明确。来自华盛顿大学的Venkata Vosurid等对不同挽救治疗方案的CR率及不良反应进行meta分析（No. e19037）。该分析通过检索Pubmed， EMBASE及Clinicaltrials.gov数据库后纳入5个II期/III期临床试验，共1480名患者，对比R-ICE方案，R-DHAP（OR：0.36，95％CI：0.24-0.54）、R-GDP（OR：0.37，95％CI：0.21-0.65）、O-ICE（OR： 0.16，95％CI：0.05-0.53）、O-DHAP（OR：0.30，95％CI：0.17-0.52）、DR-ICE（OR：0.77，95％CI：0.40-1.49）方案的CR率未见统计学差异，而R-DHAP方案(OR：2.02，95%CI： 1.35-3.01)及O-DHAP方案(OR：2.15，95%CI： 1.24-3.72)方案的不良事件率较高。
Axi-cel治疗R/R DLBCL进展患者的预后及早期识别
CD19 CAR-T在R/R DLBCL中显示出良好的有效率和安全性。ZUMA-1研究表明Axi-cel治疗R/R DLBCL的ORR达到 83％，CR达到58％，2年PFS为39％（Locke，Lancet Oncology 2018）。本次大会上来自美国淋巴瘤CAR-T联盟17个中心公布了接受Axi-cel治疗R/R DLBCL进展后患者的预后数据（No. 7517）。至2018年12月26日，共有274名患者接受了Axi-cel治疗，截止2019年2月1日，共有116例患者出现进展。这些病情进展患者接受Axi-cel治疗前的中位治疗线数为4（2-11），86％受试者为III / IV期，22%的受试者ECOG> 1。共有60％（n=61）进行活组织检查，70％（43/61）检测了CD19表达，30％（13/43）CD19阴性。70%（n=71）的Axi-cel进展后患者接受了挽救治疗。常用的挽救方案包括来那度胺（30％）、免疫检查点抑制剂（30％）、化疗（20％）和放射治疗（10％）。免疫检查点抑制剂、来那度胺和化疗挽救治疗的有效率分别为24％、20％和11％。复发后的中位OS为108天。19例在Axi-cel治疗后3个月复发且未接受治疗患者的中位OS为17天；33例复发时间小于3个月并接受治疗患者的中位OS为114天；30例大于3个月复发且接受治疗的患者中位OS> 220天。该研究表明Axi-cel治疗后3个月内复发的R/R DLBCL患者的预后极差，值得寻找治疗后复发患者的挽救治疗方案。
ZUMA-1研究的长期随访数据显示约40％的患者在2年内保持无进展状态（Locke，Lancet Oncology 2018），早期识别接受CAR-T治疗复发较晚的R/R DBLCL患者具有重要意义。Matthew Joshua Frank等进行的一项多中心、前瞻性研究，使用NGS-MRD分析检测接受Axi-cel治疗的R/R DLBCL患者ctDNA，检测时间点分别为接受Axi-cel治疗前、0、7、14、21、28、56、90、180、270和365天（No. 7552）。研究显示ctDNA反应的微小残留病灶（MRD）与临床疗效显着相关。以第28天的ctDNA水平为依据，MRD阴性（未检测到肿瘤相关ctDNA）及阳性（检测到肿瘤相关ctDNA）患者各有12例。12例MRD阳性患者中，10例患者随后出现病情进展，而MRD阴性患者中，仅有2例患者出现病情进展（p=0.0033）。中位随访237天，MRD阳性和阴性患者接受Axi-cel治疗的中位PFS分别为93天和未达到（p=0.0010）；中位OS分别为281天和未达到（p= 0.0399）。该研究表提示第28天ctDNA反应的MRD与Axi-cel治疗的PFS和OS显着相关，且能识别早期进展的患者。
PD-1抑制剂联合BTK抑制剂治疗DLBCL安全有效
Acalabrutinib是一种具有高度选择性的BTK共价抑制剂，在R/R DLBCL中的ORR为24%。Pembrolizumab是PD-1抑制剂，体外研究发现其可提高Acalaburtinib在DLBCL中的活性。梅奥诊所Thomas E. Witzig等报道了一项acalabrutinibl联合Pembrolizumab治疗R/R DLBCL 的I/II期临床研究（No. 7519）。该研究共纳入61例既往接受过至少1种化学免疫治疗且未进行同种异体移植的DLBCL患者（30例GCB；31例non-GCB），受试者接受acalabrutinib 100mg bid联合Pem 200 mg / kg Q3w，直接病情进展，最长治疗时间2年。主要研究终点是治疗的安全性。最常见的3/4级AEs是中性粒细胞减少（15％）和贫血（11％）。5级AEs包括呼吸衰竭（n = 3）、败血症/败血症性休克和腹腔脓肿（每组n = 1）。房颤5％（n = 3），3级以上大出血为11％。3/4级免疫介导的事件是谷丙转氨酶升高（n = 4）、肺炎（n = 2）和结肠炎（n = 1）。该联合治疗的ORR为26％，在GCB（27％）和非GCB（26％）无差异。Acalabrutinib 和Pem治疗中断原因分别为疾病进展（62％/ 56％）和AE（15％/ 26％）。截至2018年6月，仍有10例继续试验，6例治疗有效，7例没有进展。该研究提示Acalabrutinib 联合 Pem耐受性良好，需要对联合用药和单一用药开展进一步的随机试验。
PI3Kδ抑制剂为R/R DLBCL患者提供了新的选择
Parsaclisib是一种高活性、高选择性的二代PI3Kδ抑制剂，I/II期研究显示单药治疗R/R NHL有效（Abstract 410，ASH 2017）。本次大会公布的一项II期研究进一步评估了parsaclisib治疗R/R DLBCL的疗效及安全性（No. e19038）。患者分为2组（A，既往未接受过BTK抑制剂治疗； B，既往接受过BTK抑制剂治疗），两组患者均口服parsaclisib 20 mg QD治疗8周，然后20 mg QW。截至2018年6月22日，结果显示在接受治疗的60例（A组，n = 55； B组，n = 5）患者中，A组的ORR为25.5％，B组的ORR为20％。发生率> 10％非血液系统AE包括皮疹（21.7％； 1.7％），结肠炎/腹泻（ 16.7％； 5％），恶心（16.7％； 0％），咳嗽（15％； 0％）和发热（15％； 8.3％）。3/4 级AST和ALT升高发生率分别为5％和1.7％； 3/4级中性粒细胞减少和贫血发生率均为5％。AE导致治疗停止7例（2例治疗相关），剂量中断20例（10例治疗相关），剂量减少3例（均与治疗相关）。中位治疗时间为57.5天（11-318）。研究提示Parsaclisib单药治疗R/R DLBCL耐受性良好且显示出一定的疗效。
但是，上述研究多为I/II期探索性研究，距离改变临床实践，造福患者，仍需更多大样本、多中心、随机、对照的III期临床试验进一步验证。
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