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PNAS:基因编辑在肾脏疾病中的应用

2018/11/21 作者:小通   来源:生物通 我要评论1
Tags: 基因编辑  肾脏疾病  进展  


科学家首次确定了如何阻止先天性肾脏疾病,这可能为今后的个性化治疗铺平道路。

英国纽卡斯尔大学的研究人员在细胞和小鼠模型中表明,基因编辑可用于Joubert综合征,以阻止携带CEP290缺陷基因对患者肾脏造成损害。Joubert综合征是一种脑部疾病,引起不同程度的身体、精神和视觉障碍。大约80000个新生儿中有一个会得这种病,其中的三分之一患者会导致肾衰竭。

并非所有Joubert综合征患者都携带错误的CEP290,但是那些携带缺陷的就会发展成肾病,可能需要肾移植或透析。

重大突破

这项由英国肾脏研究公司资助的研究发现,利用一串工程DNA诱使细胞“自我编辑机制”绕过导致肾脏损伤的CEP290突变,这种名为“外显子跳读(exon-skipping)”的技术有可能彻底解决这种遗传障碍。

纽卡斯尔大学遗传医学研究所的 John Sayer教授领导了这项研究,这项研究在线发表在Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)杂志。

“这是第一次对肾脏进行基因编辑,具体地说是在小鼠模型体内,之前人们认为设计和将基因编辑传递到肾脏过于困难,”John Sayer说。“我们的研究向前迈出了一大步,我们现在已知如何能够提供一种治疗来纠正肾细胞中的基因错误,并防止遗传性肾病发展。这项工作为遗传性肾病患者的个性化基因治疗铺平了道路。”

欧洲这方面的研究都是利用Joubert综合征患者的肾细胞和小鼠模型进行的。研究人员用尿样在实验室中培养肾细胞,观察细胞对基因编辑的反应。他们还对患有Joubert综合征的小鼠和患有肾囊肿和肾衰竭的啮齿动物进行了基因编辑,以阻止肾脏疾病。

挑战性

纽卡斯尔医院NHS基金会的一位肾病咨询专家Sayer教授说:“遗传性肾病的治疗具有挑战性,因为这需要纠正潜在的基因缺陷和传递这种治疗。我们已经发现,使用外显子跳读基因编辑技术可以显著改善小鼠肾脏疾病。这意味着我们或将剔除导致遗传性肾脏疾病(如Joubert综合征)的基因错误,在进入人体研究之前,我们正在其他小鼠模型中测试这项技术。我们预计在接下来的三年内,将开始测试外显子跳读技术对人类患者的治疗。”

JBTS小鼠模型体内实验表明,治疗恢复了Cep290蛋白表达,并减少了患病小鼠肾脏囊性负担

研究人员现在正寻求与一家制药公司合作,将外显子跳跃技术引入临床

Joubert综合征患者的故事

青少年Asher Ahmed患有Joubert综合征,将来可能需要进行肾脏移植。来自纽卡斯尔市的Asher五年前被确诊患有肾脏损害,需要很多药物来维持他的健康。

这名19岁的青少年由于患有Joubert综合征而面临一系列的医疗问题,包括视力障碍、沟通问题以及平衡和协调方面的困难。

多年来,这名少年提供了许多样本,使得纽卡斯尔的研究人员能够获得足够的肾细胞,在他的帮助下研究得以进行——没有他,研究是不可能进行的。

Asher的母亲对纽卡斯尔大学领导的这项研究表示欢欣鼓舞,因为这将帮助更多患者获得更好的生活质量。

Ahmed夫人说:“研究Joubert综合征和相关的肾损害是非常重要的,因为这有望减少将来需要肾移植的患者数量。在Asher的整个一生中,他一直生活在Joubert综合征的阴影下,五年前他被诊断处患有肾病,因为他有CEP290基因缺陷。

Asher每天服用很多药片才能让他保持健康。我们知道他将来可能需要肾移植,这对整个家庭来说都是一个负担。我们很高兴Asher能为科学研究提供样本,因为任何有助于进一步了解病情的东西都值得去做,更高兴看到该研究最终得到了积极结果。”

原始出处:

Simon A. Ramsbottom,l,et al.Targeted exon skipping of a CEP290 mutation rescues Joubert syndrome phenotypes in vitro and in a murine model.Proc Natl Acad Sci USA published ahead of print November 16, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1809432115



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(来自:梅斯医学APP)

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