从新诊断到复发难治，来那度胺为基础的方案在多发性骨髓瘤治疗中角色凸显
2019-06-14 佚名 肿瘤资讯
来那度胺是一种新型的免疫调节剂（IMiDs），可通过多种机制发挥细胞毒作用，并可通过作用于骨髓微环境发挥免疫调节作用，从而发挥抗多发性骨髓瘤（MM）作用，延长患者生存。来那度胺为基础的方案目前在MM全程管理中具有重要的地位。2019年，欧洲血液学年会（EHA）将于6月13～16日在荷兰阿姆斯特丹举办，期间也将呈现来那度胺的诸多进展。结合EHA期间的相关研究进展，本文讨论了来那度胺为基础的方案在MM
来那度胺是一种新型的免疫调节剂（IMiDs），可通过多种机制发挥细胞毒作用，并可通过作用于骨髓微环境发挥免疫调节作用，从而发挥抗多发性骨髓瘤（MM）作用，延长患者生存。来那度胺为基础的方案目前在MM全程管理中具有重要的地位。2019年，欧洲血液学年会（EHA）将于6月13～16日在荷兰阿姆斯特丹举办，期间也将呈现来那度胺的诸多进展。结合EHA期间的相关研究进展，本文讨论了来那度胺为基础的方案在MM治疗中的应用进展，并邀请上海交通大学医学院附属仁济医院的侯健教授进行点评。
来那度胺在新诊断MM患者诱导治疗中的核心地位稳固
最初研究结果显示，来那度胺联合地塞米松（Rd）诱导治疗NDMM患者的有效率为68%～91%，并于2015年获批用于治疗新诊断MM。后续研究报道三药方案即RVD（来那度胺/地塞米松/蛋白酶体抑制剂硼替佐米）可提高新诊断MM患者的疗效。一项I/II期研究显示，RVD方案诱导治疗新诊断MM的总体反应率为100%，随后3期SWOG S70777研究比较了RD vs RVD方案的疗效，三药方案组的中位无进展生存期（PFS）显着高于两药方案组（43个月 vs 30个月）（HR=0.712，p=0.0018），中位总生存时间（OS）也显着高于两药方案组（75个月 vs 64个月）（HR=0.709，p=0.025）。基于包括以上研究在内的数据，目前ESMO 2017、NCCN 2019、mSMART 3.0三项权威指南均推荐RVD方案作为新诊断MM患者，尤其适合移植患者的首选治疗方案。
包括III期研究FIRST等在内的多项临床研究证实了Rd方案在不适合移植NDMM患者中的疗效和安全性。FIRST研究纳入了1623例不适合移植的NDMM患者，分别接受Rd方案持续治疗、18个疗程Rd方案和MPT方案（马法兰+强的松+沙利度胺）治疗。结果显示，三组患者的中位PFS分别为25.5、20.7和21.2个月，最终生存分析显示Rd持续治疗组和MPT方案组患者的中位OS分别为59.1和49.1个月， （HR=0.78，p=0.0023）。基于以上研究结果，Rd方案是目前ESMO、NCCN指南推荐的不适合移植新诊断MM患者的标准治疗选择。
即将召开的2019年EHA会议上，多项研究结论进一步巩固了来那度胺为基础方案在新诊断MM患者诱导治疗中的核心地位。一项对FIRST、SWOG S0777及MAIA三个临床试验的Meta分析研究（摘要号：PF637）显示，不适合移植新诊断MM患者接受Rd方案诱导治疗的中位PFS和OS分别达28.9个月和67.2个月，这一结果与SWOG S0777、FIRST和MAIA三项研究中结果一致，进一步支持了ESMO指南关于Rd方案在不适合移植新诊断MM患者中的首选推荐。此外，FIRST-NIS研究（摘要号：PF619）是一项真实世界研究，观察了真实世界中Rd方案治疗老年不适合移植NDMM患者的有效性和安全性，在可分析疗效的155例患者中ORR为53.5%，按照年龄进行分组后，≦75岁（n=46）和>75岁（n=109）组患者的ORR为60.9%和50.5%。该研究初步表明，Rd方案在>75岁不适合移植新诊断MM患者中疗效亦较为良好，可作为其一线治疗方案。
随着更多新药的问世，越来越多的研究显示其他新药联合Rd方案/Rd+蛋白酶体抑制剂治疗新诊断MM的疗效显着。一项I/II期研究显示卡非佐米+Rd（即KRd方案）诱导治疗的反应率高且MRD阴性率高。另一项III期随机临床试验探索KRd vs VRd的疗效正在进行中，后续研究结果值得期待。
来那度胺维持治疗可显着改善移植MM患者的PFS和OS
至今有4项大型随机III期研究（CALGB 100104，IFM 2005-02，RV-MM-209，Myeloma XI）探索了来那度胺在MM造血干细胞移植后维持治疗中的作用，并得出一致结论，即来那度胺维持治疗可显着改善患者的PFS。基于以上临床试验的数据，2017年来那度胺已被批准用于MM 患者ASCT后的维持治疗。
今年EHA会议上，一项大型真实世界研究（摘要号：PF637）共纳入加拿大10个医疗中心的1256例适合移植的新诊断MM患者探讨来那度胺维持治疗对新诊断MM造血干细胞移植后的疗效及生存影响。来那度胺维持组和非来那度胺维持组患者的中位随访时间分别为49个月和45个月，两组患者的中位PFS分别为58个月和35个月（p<0.0001），中位OS分别为未达到和98个月（p <0.0001）。这项真实世界研究显示，来那度胺维持能显着改善适合移植的新诊断MM的中位PFS和OS，凸显了来那度胺在新诊断MM维持治疗中的价值。
但值得注意的是，尽管新诊断MM移植后来那度胺维持治疗可改善PFS，但大部分患者仍会复发。在来那度胺基础上增加其他药物是否会进一步改善此部分患者总体结局的研究正在进行。
来那度胺为基础的方案有望改变复发／难治性MM的治疗格局
2006年，Rd方案被批准用于治疗复发／难治性MM。目前其他新药联合来那度胺[卡非佐米-Rd；伊沙佐米-Rd；Elotuzumab（细胞表面蛋白SLAMF7的单克隆抗体）-Rd；Daratumumab（CD38的单克隆抗体）-Rd ] 分别被批准用于治疗复发／难治性MM患者。
2017年，一项发表于Journal of Clinical Oncology杂志的荟萃分析纳入了17个大型临床试验，分析18种临床常用的治疗选择（8个两药方案及7个三药方案）治疗复发／难治性MM的疗效。结果发现，8个两药方案中Rd方案最优，7个三药方案中D-Rd方案即Daratumumab联合Rd方案最优。机制研究发现，来那度胺与CD38单抗联合可协同增强其ADCC作用。POLLUX研究是一项III期研究，共纳入569例至少接受过1线治疗的RRMM患者，D-Rd（n=286）组患者的中位PFS显着高于Rd组（n=283）。
在今年即将到来的EHA会议上，POLLUX研究细胞遗传学危险分层分析（摘要号PF591）表明，中位随访44.3个月，D-Rd治疗在高危和标危RRMM中均显示出显着的疗效，两组患者的中位PFS分别为26.8个月和未达到，且可实现MDR持续阴性。这些数据表明无论细胞遗传学风险如何，D-Rd方案疗效及安全性均佳，是一种有效的治疗选择。
另外一项多中心，开放标签的I期CRB-401研究显示，BCMA CAR-T（bb2121）治疗复发／难治性MM可达到更深程度缓解，中位PFS高达11.8个月，且不良反应可控。这提示随着免疫治疗方法的发展，对于MM，尤其是复发／难治性MM患者的治疗模式未来或被改变。
专家点评侯健主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任，国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员，中华医学会血液学分会常委，中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员，中国淋巴瘤联盟常委，中国病理生理学会实验血液学分会委员，中国免疫学会血液免疫分会常委，上海市免疫学会血液免疫专委会主委，上海医学会血液学分会主委，中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委。
蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的问世为MM患者带来了更多的治疗选择，显着提高了患者的疗效。新型蛋白酶体抑制剂伊沙佐米、卡非佐米，新型免疫调节剂泊马度胺，单克隆抗体Elotuzumab、Daratumumab及免疫治疗PD-1、CART在MM尤其复发／难治性MM中疗效显着，未来必将进一步改变MM的治疗模式，更新治疗指南。
目前中国可获得的新药包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米和伊沙佐米，免疫调节剂沙利度胺和来那度胺。大型临床随机对照试验、真实世界研究和多年的临床实践已证实来那度胺治疗MM的安全性和生存获益，目前来那度胺为基础方案在MM的全程管理中扮演着非常重要的角色。鉴于来那度胺的独特抗MM机制和为患者带来的生存受益，相信未来随着更多新药的出现和进入中国市场，来那度胺联合其他新药的方案定会进一步改善MM患者的预后。
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