Cell Stem Cell：高胆固醇水平竟会加速干细胞增殖，使肠道肿瘤生长加速100倍
2018-02-08 代丝雨 奇点网
哎这夏天的时候啊，下了班约上三两好友，路边马扎一坐，叫上几手串儿配个扎啤，感觉一天的疲惫都在侃大山里消散殆尽了，整个人又充满了活力。
哎这夏天的时候啊，下了班约上三两好友，路边马扎一坐，叫上几手串儿配个扎啤，感觉一天的疲惫都在侃大山里消散殆尽了，整个人又充满了活力。
哼哼，充满活力的可不止你，身体里的干细胞也十分享受香辣烤鱿鱼呢！不过，这却不见得是件好事。
在本周的《细胞干细胞》上，来自加州大学洛杉矶分校Peter Tontonoz教授领导的研究者团队发现，体内胆固醇水平升高，竟然会使小肠干细胞的繁殖能力增强！而这进一步加速了肿瘤的形成！高胆固醇带来的加速作用堪比涡轮增压，根据教授本人的说法，竟会让肿瘤形成的速度加快100倍以上！
Peter Tontonoz教授
高胆固醇食物都有啥？除了奇点糕非常爱吃的鱿鱼，像蛋黄啊、动物内脏啊、脑花啊，胆固醇含量都蛮高的。而且人体自身也能够合成胆固醇，一些富含饱和脂肪酸、反式脂肪和某些碳水化合物的食物也会增加体内不需要的胆固醇水平。
说起这个胆固醇啊，不乏一些谈胆固醇色变的人。其实事物皆有好坏两面，高胆固醇固然与许多疾病相关，但它同时也是一种身体必不可缺的成分。像是细胞膜，主要的组成成分中就包括磷脂和胆固醇，而且它们不光是搭建细胞膜的“砖块”，同时也能够影响细胞膜的一些理化性质，进而影响到细胞的一些功能。
从某种角度来说，癌症也是细胞功能失调的结果，那么癌症是不是和细胞膜上这些脂质分子有点关系呢？
根据前人的研究，一些与磷脂代谢相关的酶已经被证实与肿瘤的发展有关；而我们都知道，胆固醇消费一直都和胃肠道癌症风险密不可分。但遗憾的是，这背后的机制还没有被完全揭示。
令人高兴的是，这次，研究者搞清楚了一个关键分子的作用，它就是Lpcat3。
Lpcat3是Tontonoz教授团队在几年前发现的一种磷脂重构酶，在细胞膜磷脂组成上发挥着至关重要的作用，它的丢失会导致细胞膜结构的缺陷，令膜流动性降低。奇怪的是，缺失Lpcat3的小肠干细胞（ISC），居然像失去了控制栅一样，开始疯狂增殖了！
研究者对小鼠体内小肠上的细胞进行了荧光标记，发现缺失Lpcat3的小肠干细胞不管是增殖、还是新生细胞的迁移，都要快得多，差不多有正常细胞的三倍了！在体外的类器官实验中，研究者也观察到了一致的结果。
可见缺失Lpcat3（下）的小肠细胞增殖和迁移（绿色）都比正常小肠更快
怎么会这样呢，想不通啊！看来Lpcat3的背后，还有我们不知道的一些功能。
为了搞清楚它的小秘密，研究者们对Lpcat3缺失细胞进行了转录测序，发现了一个令人意想不到的结果。与胆固醇生物合成相关的一些基因纷纷表达上调，表达量达到了正常小鼠的1.5到2.6倍！而利用药物抑制小鼠的胆固醇生物合成，则使停不下来的小肠干细胞增殖恢复了正常。
与胆固醇生物合成相关的基因表达增加
使用Ro48抑制胆固醇生物合成，一定程度上逆转了不正常的增殖
什么情况！难道说高胆固醇还能够促进干细胞分裂吗？
为了验证这个想法，研究者给小鼠喂食了两周高胆固醇饮食，然后用同样的方法分析小鼠小肠。结果显示，高胆固醇使小鼠的小肠干细胞增殖加速了大约20%！
这足以说明胆固醇能够作为单一的刺激剂促进小肠干细胞分裂。
高胆固醇饮食使小鼠肠干细胞增殖加速
可能有人要问了，长快点就长快点呗，那不是说明细胞健康吗？别傻了大兄弟，干细胞可不光长好细胞啊，万一失足它就癌变了哎。
在实验中，研究者敲掉了一种常用的肠癌模式小鼠小肠上的Lpcat3，并用它们和普通的模式小鼠对比，结果这些缺陷的小鼠肠壁上长出了更多、更大的肿瘤，它们迅速消瘦，很快就死去了。
缺陷小鼠体重急剧下降，存活期超短
#肠子图片太恶心了不给大家放了#
Tontonoz教授表示，“胆固醇能够影响小肠干细胞的生长，反过来使肿瘤形成的速度加快了100倍以上。”
这么看，饮食里摄入的胆固醇，虽然并不如缺失Lpcat3带来的影响那么大，但是积沙成塔啊！真是让人怕怕的。
目前，研究者准备继续探索是否有其他的癌症也存在这种效应，并寻找相应的治疗方法。如果人体内也存在同样的现象，那么我就就有新的方法来对抗结肠癌和其他癌症了。
话说回来，降脂的他汀类药物，能够降低癌症风险，或许还真的不是空穴来风呢~
原始出处：Bo Wang, Xin Rong, Elisa N.D. Palladino, et al. Phospholipid Remodeling and Cholesterol Availability Regulate Intestinal Stemness and Tumorigenesis. Cell Stem Cell. 1 February 2018
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