PI3Kδ抑制剂umbralisib+CD20抑制剂ublituximab用于CLL试验因疗效显著提前中止

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL),慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），这是一种老年性疾病，以免疫功能不全的高分化淋巴细胞克隆性增殖为主要特征。CLL细胞多侵犯淋巴结、脾脏，骨髓增生明显活跃，以小淋巴细胞为主，占50%－90%，外周血淋巴细胞数明显增多，并具有较成熟的淋巴细胞表面标志。预计2020年美国将有超过20000例新诊断的CLL病例。虽然CLL的症状在初次治疗后可能会消失一段时间，但这种疾病被认为是无法治愈的，许多人由于恶性细胞的复发将需要额外的治疗。

创新口服PI3Kδ抑制剂umbralisib联合CD20抗体ublituximab（U2），在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）初治患者的3期临床试验UNITY-CLL的中期分析中，达到了无进展生存期（PFS）的主要研究终点。经独立数据安全监查委员会（DSMB）的审查，建议提前结束该试验。该公司预计在今年年底递交监管申请。

TG Therapeutics公司开发的umbralisib是一款新一代PI3Kδ抑制剂。它对PI3Kδ的特异性优于其它PI3Kδ抑制剂，不会对PI3γ产生抑制。而且它能够通过抑制名为CK1-ε的蛋白，防止扰乱调节性T细胞的功能，从而提高药物的耐受性。它曾获得FDA的突破性疗法认定，治疗边缘区淋巴瘤患者。umbralisib是一种磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和酪蛋白激酶1ε（CK-1ε）双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。

ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的特异性表位。目前，该药正处于III期临床开发，用于多发性硬化症（MS）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位，该表位与目前已上市的多款CD20单抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。

Ublituximab结合CD20分子上的独特表位

UNITY-CLL研究的全球研究主席、英国伦敦巴特斯癌症研究所医学肿瘤学教授John Gribben医学博士表示：“我们非常高兴地看到，这项重要的试验在一线和复发/难治性CLL患者中联合应用umbralisib和ublituximab取得了积极的结果。今天的结果标志着在CLL患者群体中首次成功地进行了基于PI3Kδ疗法治疗方案的III期临床试验，其中包括以前未接受治疗的患者。目前，CLL仍然无法治愈，仍然迫切需要新的治疗方案，特别是那些可提供不同机制和安全性治疗方案。” 

“该试验的积极结果为这款组合疗法成为一种无需化疗的新型CLL患者治疗方案奠定了基础，”TG Therapeutics执行主席兼首席执行官Michael S.Weiss先生说：“我们对这项研究中获得的数据感到非常高兴，组合疗法的卓越疗效使我们可以提前结束这一试验。我们非常感谢参与这项试验的患者、他们的家属以及医生和研究团队。我们期待将这些数据递交给美国FDA，并在2020年年底前的医学会议上展示全部结果。”

参考资料:

[1] TG Therapeutics Announces Positive Topline Results from the UNITY-CLL Phase 3 Study Evaluating the Combination of Umbralisib and Ublituximab (U2) for the Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved 2020-05-05, from http://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/05/2027395/0/en/TG-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-the-UNITY-CLL-Phase-3-Study-Evaluating-the-Combination-of-Umbralisib-and-Ublituximab-U2-for-the-Treatment-of-Patients-with-C.html
[2] A phase 2 multicenter study of ublituximab,  a novel glycoengineered anti-CD20  monoclonal antibody, in patients with  relapsing forms of multiple sclerosis. Retrieved 2020-05-05, from https://www.tgtherapeutics.com/wp-content/uploads/2020/04/MS-Journal-4.29.20.pdf