Lancet Oncol：基因表达谱数据再建新功：精准判断部分滤泡性淋巴瘤患者的预后
2018-04-22 王强 肿瘤资讯
滤泡性淋巴瘤（FL）预后高度不一致，部分患者会出现早期复发，甚至转化为高级别淋巴瘤。因此，临床需要在确诊时即根据相关预测模型确定患者的进展风险。法国里昂癌症研究中心Huet等利用FL基因表达谱数据构建了一个预后预测模型，并在利妥昔单抗治疗患者中进行了验证。
滤泡性淋巴瘤（FL）预后高度不一致，部分患者会出现早期复发，甚至转化为高级别淋巴瘤。因此，临床需要在确诊时即根据相关预测模型确定患者的进展风险。法国里昂癌症研究中心Huet等利用FL基因表达谱数据构建了一个预后预测模型，并在利妥昔单抗治疗患者中进行了验证。
滤泡性淋巴瘤（FL）患者的预后相对较好，中位生存时间甚至可以超过10年。然而，患者的预后高度不一致，部分患者会出现早期复发，甚至转化为高级别淋巴瘤。因此，临床需要在确诊时即要根据相关预测模型来确定患者的进展风险。目前应用最好的模型为FL国际预后指数（FLIPI），但这一方案对2年内出现进展的患者预测效果较差。法国里昂癌症研究中心Huet等人利用FL基因表达谱数据构建了一个预后预测模型，并在利妥昔单抗治疗患者中进行了验证，其结果于近日发表在Lancet Oncology上。
这项3期随机PRIMA试验中，利妥昔单抗加化疗诱导治疗后的FL患者应用利妥昔单抗进行维持治疗。中位随访6.6年。在该试验队列中，研究者选择160例未经治疗、肿瘤负荷较高患者的新鲜冰冻瘤组织用于模型训练，其中149例提取到了足量的RNA，经Affymetrix U133 Plus 2.0微阵列进行基因表达谱分析。经多元Cox回归分析，在134例患者中确定出表达水平与无进展生存有关且与维持治疗无关的基因。在训练组中，研究者选取53例福尔马林固定、石蜡包埋标本进行数字化表达谱分析（NanoString技术），确定其中95个基因的表达水平，以比较不同技术检测每个基因表达水平的可重复性。两种技术以及两种标本间相关性较高（＞0.75）的基因用于构建无进展生存的预测评分模型。
此后，患者均经利妥昔单抗联合化疗的方案治疗，如果可能的话则继续进行利妥昔单抗的维持治疗，或替伊莫单抗-tiuxetan巩固治疗。在此基础上，研究者根据模型评分确定出进展低风险、进展高风险的最佳阈值，随后先在3个国际性患者队列中进行了独立验证，同时在验证队列中评估了该模型预测FL 2年时进展风险的敏感性和特异性。所有标本均为治疗前的诊断性活检，组织学证实为1-3a级FL。
在训练队列中，有395个基因的表达与进展风险相关，其中反映该肿瘤B细胞来源及其肿瘤微环境的23项基因在两种不同标本、两项技术间的一致性均超过了0.75，因此被纳入预测模型的构建。对利妥昔单抗维持治疗及FL IPI-1级进行调整后，无进展生存的多元Cox模型判为进展风险较高的患者相比进展风险较低的患者，调整后的优势比为3.68（p<0.0001）。进展风险高的患者5年无进展生存率为26%，而进展风险低的患者则为73%，详见图1。
图1 训练队列中不同预测评分患者的无进展生存数据。根据该模型，134例患者中47例（35%）判为进展风险高、87例（65%）判为进展风险低；前者的5年无进展生存比例为26%，而后者则为73%。
前述3个队列均验证了其预测价值：进展风险较高患者相比进展风险较低患者，调整后的优势比分别为2.57、2.12、2.11。在联合验证队列中，进展风险较高组患者的无进展生存时间中位数为3.1年，而进展风险较低组患者为10.8年；进展风险较高患者2年时出现进展的几率为38%，而进展风险较低患者这一几率仅为19%。多变量分析表明，本研究中的评分方案预测无进展生存时，与抗CD20抗体的维持治疗、FLIPI评分均无关，详见图2和图3。
图2 该评分方案在三个验证队列中对无进展生存的预测情况，图A、B、C分别为队列1、2、3，图D为联合验证队列；由该图可见这一评分方案可显著预测无进展生存情况。
图3 该评分方案对不同FLIPI分组患者无进展生存的预测情况，图E、F、G分别为FLIPI低风险、中等风险、高风险患者；由该图可见这一评分方案在不同FLIPI分组中也可显著预测无进展生存情况。
总之，该研究创建了一个以23项基因表达为主的FL预后评分方案，可用于确诊时福尔马林固定、石蜡包埋肿瘤活检组织，并能准确预测接受免疫治疗的FL患者的预后。另外，可根据该评分方案确定的风险分级对患者实施个体化治疗，比如对于进展风险较低的患者，可考虑选用毒性较低的药物进行短期治疗，而对于进展风险较高的患者，则可考虑应用新型治疗方案。
当然，该方案仍需进一步获得临床验证，尤其是要确定是否适用于肿瘤负荷较低的患者，以及是否适用于其他新型药物治疗的患者。
原始出处：
Huet S, Tesson B, Jais JP, et al. A gene-expression profiling score for prediction of outcome in patients with follicular lymphoma: a retrospective training and validation analysis in three international cohorts[J]. The Lancet Oncology, 2018,19(4):549-561.
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