杨杰孚：房颤抗凝治疗研究进展，从指南更新到真实世界实践检验

——从指南更新到真实世界实践检验

北京医院 杨杰孚

2014年3月29日至31日，一年一度的美国心脏病学会(ACC)年会在美国华盛顿召开。在本届ACC年会上，房颤抗凝领域的一大学术热点是2014美国心脏学会(AHA)/ACC/美国心律学会(HRS)房颤患者管理指南最新版的公布。这是继2014年美国神经病学会(AAN)非瓣膜性房颤(NVAF)患者卒中预防指南之后房颤领域的又一重磅指南AHA/ACC/HRS指南依托大型临床试验提出临床推荐，为房颤抗凝治疗提供了指导。此外，多项真实世界研究数据在本届ACC年会上的公布揭示了抗凝药物在真实临床实践条件下的应用情况及其益处。真实世界数据与随机、对照试验(RCT)相互补充，让我们以更为全面的视角来了解房颤抗凝治疗。本文精选ACC年会房颤抗凝领域热点话题与读者分享。

AHA/ACC/HRS房颤指南8年后再度更新

2014年，房颤领域迎来了两大重磅指南。美国AAN NVAF患者卒中预防指南首先于2 月24 日公布。该指南提出的主要临床建议包括：①有短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中病史者应常规抗凝治疗(B级);②不愿或不能定期监测国际标准化比值(INR)的患者，应予以达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班治疗(B级);③颅内出血高危且需抗凝治疗的患者应当优先使用达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班(B级);④不愿或不适合使用华法林的患者，优先推荐阿哌沙班(B级);⑤如阿哌沙班不可获得时，推荐达比加群酯或利伐沙班(C级);⑥如口服抗凝药物不可获得时，推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷(C级);⑦胃肠道出血风险高且需要抗凝治疗的NVAF 患者，优先推荐阿哌沙班(C级)。

在ACC 2014年会上，AHA/ACC/HRS 公布了更新的房颤管理指南。该指南中提出的主要临床建议包括：①指出抗栓治疗应基于共同决策、全面衡量卒中和出血风险以及患者偏好(Ⅰ/C);②推荐采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险(Ⅰ/B);③推荐有卒中、TIA 病史或CHA2DS2-VASc≥2 的患者服用口服抗凝药，药物选择包括华法林(Ⅰ/A)、达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班(Ⅰ/B)。

综合上述两项指南，均强调有TIA或卒中病史的NAVF患者需常规抗凝，AHA/ACC/HRS 指南还提出以CHA2DS2-VASc评分来评估卒中风险，评分为2分或2分以上者应常规抗凝。在具体口服抗凝药物的选择上，新型口服抗凝药(NOAC) 在AHA/ACC/HRS指南中获得了与华法林同等级别的推荐，同时阿司匹林地位被进一步降低。

房颤患者选择口服抗凝药的依据：以患者为中心综合考虑

在房颤口服抗凝药物的具体选择上，目前观念为以患者为中心综合考虑临床净获益，主要依据下述3点，即感受更佳(To Make Them Feel Better)、避免不良事件(To Avoid Unpleasant Events)和生存更久(To Let Them Live Longer)。

相较维生素K 拮抗剂，NOAC 具有起效迅速(无需使用肝素桥接)、抗凝过程中无需常规监测凝血相、食物相互作用少(不限制饮食)、药物间相互作用少(不限制用药)和不良反应发生率相对较低等优势。这使得NOAC服药方便性大大提升，疗效更加可控且不良反应少见，因此可以使患者感受更佳，有助于提高治疗依从性。但目前在我国使用的NOAC价格较贵，且不适用于瓣膜性房颤的抗凝治疗，尤其是不能用于机械瓣膜置换术后的患者。另外，有的NOAC药物要慎用于严重肾功能不良者。由于房颤口服抗凝治疗需终生进行，传统维生素K 拮抗剂如华法林与NOAC相互补充，这对于提高我国房颤抗凝治疗率，从而降低脑卒中发生率具有重要意义。

综合考虑房颤患者抗凝治疗的临床净获益，不仅是降低房颤患者的卒中或体循环栓塞发生风险，同时应尽可能减少出血事件的发生，总的来说就是避免不良事件。本届ACC年会公布的一项研究分析了2007~2010年抗凝药物治疗NVAF患者的总体医疗事件及所涉花费，包括卒中和除颅内出血外的主要出血事件花费。结果显示(图1)，阿哌沙班能够同时减少卒中事件和主要出血事件，为患者带来最大临床净获益。其中每治疗100患者年，阿哌沙班较华法林可减少卒中1.1例事件和主要出血2.1例事件(临床净获益3.2例事件);达比加群酯较华法林可减少卒中1.9例事件，但增加主要出血0.7例事件(临床净获益1.2例事件);利伐沙班可减少卒中0.8例事件，但增加出血1.4例事件(临床净获益为负值，增加0.6例事件)。与华法林相比，阿哌沙班和达比加群酯使总体医疗花费分别降低1245 美元/患者年和555美元/患者年，利伐沙班使总体医疗花费增加114 美元/患者年(ACC.14 摘要号：1109-120)。

口服抗凝药能否降低全因死亡率，使患者生存更久?这是药物选择的重要依据，也是患者进行治疗的最终目的。从达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的临床研究来看，与华法林相比，阿哌沙班可显著减少NVAF患者的全因死亡[ARISTOTLE研究，危险比(HR)0.89，P=0.01，N Engl J Med 2011,365(11):981-92]，而达比加群酯和利伐沙班显示有减少NVAF 患者全因死亡的趋势[RELY 研究，达比加群酯110 mg，HR 0.91，P=0.35;达比加群酯150mg，HR 0.88，P=0.051，N Engl J Med 2009,361(12):1139-51;ROCKET 研究，利伐沙班20 mg，HR 0.92，P=0.152，N Engl J Med 2011,365(10):883-91]。

以上证据为临床选择口服抗凝药物提供了参考，但是针对每个患者，还应具体问题具体分析，进行个体化的抗栓治疗。

从指南推荐到临床应用：NOAC初步积累真实世界数据

药物的安全使用不仅离不开动物实验及上市前RCT 临床研究的检验，更离不开上市后真实世界的数据积累。本届ACC 年会上公布了几项与房颤抗凝治疗相关的真实世界研究。

在真实世界中，医生进行房颤抗凝治疗的用药习惯是怎样的?依据哪些因素来选择药物呢?由加拿大心血管研究网发起的房颤卒中预防和心率管理(SPRINT-AF)注册研究结果显示，很多因素会影响临床使用NOAC或华法林进行抗凝治疗，例如与NOAC使用相关的因素包括药物不良反应少、应用非类固醇类抗炎药(NSAID)和认为疗效更好，与使用华法林相关的因素包括既往有冠心病病史、非阵发性房颤和价格更低(ACC.14 摘要号：1109-121)。

除疗效与安全性之外，口服抗凝药物的依从性也是临床医生关注的焦点。美国开展的一项真实世界研究(n=24596)发现，房颤患者应用阿哌沙班的停药率显著低于华法林、达比加群酯和利伐沙班(ACC.14摘要号：1217-102)(图2)。对于终生坚持服用阿哌沙班的潜在临床收益，美国一项研究采用马尔科夫(Markov)模型进行了预测，结果发现，相比维生素K拮抗剂和阿司匹林，阿哌沙班每治疗1000例患者可以使NVAF 患者的预期寿命分别增加192和325生命年，卒中分别减少18 例和57例(ACC.14 摘要号：1217-109)。

小结

各国指南已充分强调了抗凝治疗对于房颤卒中预防的重要意义，亦清晰界定了需要口服抗凝治疗的人群，重要的是需要将指南推荐付诸临床实践。NOAC以其循证证据获得了指南推荐，显示了很好的应用前景，并初步积累了真实世界数据。在临床实践中，具体选择哪种抗凝药物还应进行综合、全面的考量，同时，在临床实践中，与患者充分沟通抗凝治疗的必要性、提升长期治疗的依从性，对于将指南推荐真正转化为临床净获益也至关重要。