老年他汀类药物治疗肌酶异常病例的诊治思路
2017-03-27 付志方，刘梅林（北京大学第一医院老年内科） 医学论坛网
他汀类药物广泛用于心血管疾病的防治，肌肉损害是部分患者不耐受他汀类药物的重要原因。老年患者因他汀类药物导致的肌肉症状（肌肉酸痛、疼痛或无力）发生率较高。马萨诸塞州东部一项回顾性队列研究显示，107835例接受他汀类药物治疗的患者中18778例（17%）出现了与他汀类药物相关的不良事件（40%为肌肉骨骼系统不良事件）。其中，11124例患者停止他汀类药物治疗。在6579例重新启动他汀类药物治疗的患者
【病例简介】
患者，男，72岁，主因“胸痛6年，加重2天”入院。
患者6年前于劳累时出现心悸、胸痛，持续数分钟至数小时不等，每天出现2～3次，持续1年，冠状动脉CT血管成像（CTA）示左前降支（LAD）近中段狭窄约50%，右冠状动脉近中段狭窄约70%，未治疗。5年前患者无明显诱因出现胸骨中下段压迫性疼痛，予阿司匹林100mg/d、单硝酸异山梨酯缓释片60mg/d、辛伐他汀每晚20mg治疗。服用辛伐他汀期间肌酸激酶（CK）水平波动于190～309 IU/L，间断出现双下肢疼痛。1年前患者因肌酶水平升高换为阿托伐他汀每晚20mg治疗1个月后CK水平升至682 IU/L，停用阿托伐他汀并行相关检查寻找CK水平升高原因。
自身免疫相关抗体：抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）+C3、C4+IgA、IgG、可提取性核抗原（ENA）谱、抗环瓜氨酸多肽（CCP）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）均正常。甲状腺功能正常，肿瘤标志物指标正常。空腹血糖6.84mmol/L，血钾4.15mmol/L。
肌电图示：双正中神经、双胫后神经感觉神经传导速度正常，双正中神经、双胫神经运动神经传导速度正常。双棘旁肌刺激，中央记录，脊髓传导速度：T1～T12，T2～L4均减慢，Tn～L4各段潜伏期均延长。双下肢肌肉MRI：双下肢肌肉轻度脂肪化伴水肿，符合肌肉病改变。加用辅酶Q10 100mg/d，3个月后复查CK（201 IU/L）下降后曾分别试用瑞舒伐他汀钙每晚5mg、血脂康600mg/d等治疗，CK水平波动于362～610 IU/L。半年前停服他汀类药物，仍间断出现双下肢疼痛。2天前患者出现胸骨中段、双季肋部胀痛，放射至肩胛骨，进行性加重，需服用安眠药入睡，为求进一步诊治入院。
既往：高血压、腰椎管狭窄10余年。
入院查体：脉搏68次/分，血压140/80mmHg，心、肺、腹、四肢查体均未见明显异常。
入院后相关检查：
超声心动图（UCG）：升主动脉稍宽，二尖瓣少量反流，左室整体收缩功能正常。平板运动试验：阴性。冠状动脉CTA示LAD近中段管腔狭窄约60%，左回旋支（LCX）近段管腔狭窄约60%～70%，右冠状动脉（RCA）中段狭窄约50%～60%。外周血管彩超：双下肢动脉、颈动脉粥样硬化。
入院当日查体，总胆固醇（TC）为4.19mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为0.96mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为2.97mmol/L，甘油三酯（TG）为0.97mmol/L，CK为200 IU/L，卧床3天后复查CK为150IU/L，每晚加用普伐他汀20mg，治疗3天后复查CK为238 IU/L，停用普伐他汀改为依折麦布10mg/d，治疗1个月后复查CK为366 IU/L，LDL-C为2.49 mmol/L，患者仍诉下肢及胸季肋部疼痛。
【讨 论】
他汀类药物广泛用于心血管疾病的防治，肌肉损害是部分患者不耐受他汀类药物的重要原因。老年患者因他汀类药物导致的肌肉症状（肌肉酸痛、疼痛或无力）发生率较高。马萨诸塞州东部一项回顾性队列研究显示，107835例接受他汀类药物治疗的患者中18778例（17%）出现了与他汀类药物相关的不良事件（40%为肌肉骨骼系统不良事件）。其中，11124例患者停止他汀类药物治疗。在6579例重新启动他汀类药物治疗的患者中，92%的患者在改变了药物种类或剂量后成功恢复治疗。不同他汀类药物的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发生率低。在大型临床试验中，他汀组和安慰剂组患者肌肉不良事件发生率相似，但老年人、体型瘦弱者、存在多系统疾病、多种药物合用等情况时，肌肉不良事件明显增多。
心血管疾病高危患者出现肌肉症状时应监测CK水平，如为正常或轻度升高，可在密切监测下继续他汀类药物治疗，肌肉症状影响患者生活质量或肌酶进行性升高时，应确定肌肉症状是否与他汀类药物不良反应有关。CK水平超过基线值5倍以上或疑为肌病或横纹肌溶解症时，应立即停用他汀类药物并密切监测相关指标及病情变化，必要时采取相应治疗措施。经评估他汀类药物治疗获益超过风险的患者，CK水平恢复正常后可以换用其他小剂量他汀类药物，并密切监测症状及血清CK水平，逐渐调整他汀类药物剂量。不能耐受他汀类药物的患者，可试用依折麦布治疗。该患者由于并存椎管狭窄、多年间断出现双下肢疼痛，使用他汀类药物时发生肌肉疼痛需进行鉴别诊断。结合患者曾试用多种小剂量他汀类药物或依折麦布治疗，CK水平呈波动性升高，停用调脂药物后CK水平有所降低，首先考虑存在他汀类药物不良
反应。但是，对于此类反复出现肌酶异常的患者应寻找原因，并排除是否继发于其他疾病。考虑本文所述患者在自身肌肉疾病基础上更易发生他汀类药物相关肌肉不良反应，因而反复出现肌酶升高。
对于使用他汀类药物及依折麦布均反复出现肌痛伴CK水平明显升高的患者，尚无指南推荐进一步的治疗措施。首先，应鼓励患者积极治疗可能导致肌酶异常和肌肉症状的疾病。停药、隔日或每周2次使用小剂量他汀类药物并密切观察，均可作为患者的治疗选择。
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