Nature：乙酰辅酶A合成酶维持海马区神经元细胞功能，改善记忆能力
2017-06-01 MedSci MedSci原创
这些结果揭示了细胞代谢产物，基因调控和神经原记忆功能之间的联系，并建立了染色质上的乙酰辅酶A生成与“组蛋白乙酰化”和关键神经元基因转录之间的机制。未来可能根据此机制开发在海马区增强乙酰辅酶A合成酶，促进神经元细胞基因表达，改善记忆能力的疗法。
细胞内乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的代谢与产生与组蛋白（histone）乙酰化和基因调控有关。组蛋白（histone）是细胞核内组织DNA二级结构的蛋白，他的乙酰化可以使需要被表达的DNA结构外露，便于转录因子等其他负责调控基因表达的蛋白结合DNA。乙酰辅酶A如何调控这一精确的基因表达机制在很大程度上是未知的。
在最新上线的Nature杂志中，Philipp Mews及其同事发现负责产生乙酰辅酶A的酶乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）蛋白能够直接调节哺乳动物神经元中的组蛋白乙酰化，并且因此调节与认知和记忆有关的基因的表达，从而影响空间记忆能力。
研究人员首先发现，在体外神经元细胞培养模型中，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）在分化的新生成的神经元细胞的细胞核中增加，并且能够从细胞质中被招募到染色质（chromatin）上,从而直接在染色质上合成乙酰辅酶A，后者直接调节升高组蛋白的乙酰化。研究人员进一步通过深度测序方法证明，上调的乙酰化位点附近的大多数为与神经元功能有关的基因，并且他们的表达量有显著上升。
通过基因编辑手段，减低ACSS2的表达量会降低细胞核内的乙酰辅酶A水平，组蛋白乙酰化和一系列与神经元认知响应有关的基因的表达。这些基因在海马区（hippocampus）细胞中的表达直接影响小鼠的空间记忆能力，海马区内的ACSS2表达的衰减损害这些依赖于组蛋白乙酰化而表达的基因，因此损害了小鼠的长期的空间记忆能力。
这些结果揭示了细胞代谢产物，基因调控和神经原记忆功能之间的联系，并建立了染色质上的乙酰辅酶A生成与“组蛋白乙酰化”和关键神经元基因转录之间的机制。未来可能根据此机制开发在海马区增强乙酰辅酶A合成酶，促进神经元细胞基因表达，改善记忆能力的疗法。
原始出处：
Philipp Mews et al. Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory. Nature. (2017) doi:10.1038/nature22405
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