女性同时患皮脂腺癌、甲状腺乳头状癌和乳腺癌：病例报告
2011-06-09 MedSci原创 MedSci原创
引言 单一个体或多个家族成员出现多种不同的肿瘤应怀疑内患者遗传易感性病变[1,2]。肿瘤抑制基因（如Cowden综合征的PTEN基因和乳腺癌的 BRCA1/2基因）通过引发细胞凋亡和G1周期停滞发挥作用。然而，表达和组织特异性剪接可能导致剪接变异体（SVs）和随后下游信号结果的差异性表达。由于癌症相关基因的剪接修饰改变
引言
单一个体或多个家族成员出现多种不同的肿瘤应怀疑内患者遗传易感性病变[1,2]。肿瘤抑制基因（如Cowden综合征的PTEN基因和乳腺癌的 BRCA1/2基因）通过引发细胞凋亡和G1周期停滞发挥作用。然而，表达和组织特异性剪接可能导致剪接变异体（SVs）和随后下游信号结果的差异性表达。由于癌症相关基因的剪接修饰改变引起了SVs，SVs是一种没有典型基因突变的家族综合征的新型例子。
皮脂腺癌的诊断可认为是与遗传疾病相关的标志，且一些作者建议应评估患者有无其他内脏恶性肿瘤 [3]。此外，早期诊断有利于隐性癌的常规监测、低度恶性肿瘤（对治疗的反应性高）的鉴定和有发生癌症风险的家族成员的鉴定。
病情报告
一位来自密西西比州的52岁白人女性患者有左下眼睑皮脂腺癌、右侧乳房乳腺癌（ER+/PR+/HER2+）和甲状腺乳头状癌病史，并采用甲状腺全切除术和放射性碘消融（49.5 mCi）进行治疗，转诊到我诊所进行随访评估。患者43岁时确诊眼部皮脂腺癌，并于宾夕法尼亚州的一家医院进行手术治疗。而后，患者于2004年被诊断为右侧乳房多发性导管原位癌（图1）（T2N0M0），其检测结果为ER/PR+和HER2+。
图1. 右乳房的浸润性导管癌，2级. H & E染色, 原放大倍数为400x.
行简单的单侧乳房切除术后，患者开始接受8个周期的化疗和他莫昔芬治疗，但是于2006年因担心服用他莫昔芬继发子宫内膜癌而停药。当时，患者的激素水平检查显示雌激素水平低（13.9 pg/ml）和卵泡刺激素中度升高（FSH）（63 mIU/ml），提示绝经。
2008年，患者进行乳房X线检查，未见癌复发，并且否认阴道出血。2005年，患者在进行常规超声检查时被发现有甲状腺结节后确诊为甲状腺乳头状癌（大小：0.6cm），首先进行了甲状腺右叶切除术，但之后考虑到该患者以前就有多发性癌，因此进行了甲状腺全切术。
随后患者于2006年接受49.5mCi 131I放射治疗。此后，患者一直没有出现症状，且每日服用钙片和甲状腺素150微克。血清甲状腺球蛋白水平已检测不到（<0.1 ng/ml），而甲状腺球蛋白抗体为12 IU/ml（正常值为<4.0），促甲状腺激素（TSH）为0.006 mcU/ml （0.23 至4.0 mcU/ml）。患者颈部超声检查结果已排除癌症复发。由于患者绝经后和医源性导致甲状腺功能亢进状态，对患者进行了骨密度检查，结果显示脊柱和股骨骨质减少（T评分为-1.1）。其25-羟基维生素D水平正常，为41 ng/ml。
患者的乳腺癌家族史为阳性：她母亲和姨妈患有乳腺癌。患者父亲的嫡堂兄弟姊妹中有一位患有无法手术治疗的脑肿瘤，而患者父亲次级堂兄弟姊妹中有一位男性和一位女性患有乳腺癌。但该患者的结肠癌、子宫内膜癌或卵巢癌、甲状腺癌或任何其他癌症家族史为阴性。
患者回忆说其丈夫死于结肠癌，他一直从事于焊接和切割在石油领域应用过的管道的工作。患者还记得她在帮助丈夫切割和焊接时经常很靠近管子，因此会吸入油烟。患者的丈夫去世后，她未能将管道出售，因为这些管道先前用于石油领域放射性太强以至于不能在市场上销售。应用盖氏计量器测定放射性强度，但不能确定放射类型。
根据患者个人和家族的多种癌症病史，对患者进行了Cowden综合征基因检验（PTEN基因突变检验结果为外显子1-9突变呈阴性）、结肠镜筛查（阴性）以排除Muir-Torre 综合征、遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)或HNPCC的变异病变，并对乳腺癌样本进行免疫组化(IHC)/ 微卫星不稳定性（MSI）检验以验证是否存HNPCC (IHC: hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS2正常模式; MSI: BAT25、BAT26、BAT40、BAT34c 单核苷酸重复，D17s250、D5s346、 D18s55、D10s197、MycL、ACTC 二核苷酸) 。因为没有进行相应检查，因此不能排除PTEN启动子突变。假定BRCA2的Manchester分值为5-7，那么发现BRCA2突变的机率小于5% ，因此没有对BRCA1或BRCA2进行基因突变分析。
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讨论
皮脂腺癌是一种起源于睑板腺、睑缘腺或泪阜和眼眉皮脂腺的罕见肿瘤，占全部眼睑恶性肿瘤的1%-6％[4,5]。诊断时的中位年龄为72岁，大多数患者在诊断本病之前30年有辐射暴露史[4,6]。此外，在确诊为皮脂腺癌的患者个体中，一个或多个脏器原发性恶性肿瘤的发病率高达42％[7]。
在Finan和Connolly的报告中[7]，甲状腺腺瘤、子宫肌瘤、良性肾囊肿不太常见。甲状腺乳头状癌（PTC）是全世界最常见的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺滤泡上皮细胞分化癌的50％至70％ [8]-[10]。PTC与头颈部可能导致染色体断裂和RET 酪氨酸激酶域在不同断裂点熔合重排的放射线照射史密切相关，切尔诺贝利核事故后发生甲状腺癌即为最明显的例子[11,12]。对家族聚集性PTC已有了明确认识，家族研究表明该病变为常染色体显性遗传[13]。患有腺瘤性息肉病和Cowden综合征（多发性错构瘤综合征）的患者的PTC发病率高，这表明这些病变有共同的易感基因。
本病例的患者明确的乳腺癌家族史进一步提示患者对癌症的易感性增加。乳腺癌是女性患者最常见的癌症，与许多特定基因突变相关（如BRCA1/2），大约占所报告病例的5%[14]。与乳腺癌相关性较低的是Cowden综合征中的PTEN 、Muir-Torre中的MLH1和MSH2和Peutz-Jeghers综合征中的STK11[15] - [17]。
本病例的患者患有包括皮脂腺癌、甲状腺乳头状癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤。她的母亲和姨妈都死于乳腺癌（母亲去世时73岁，姨妈去世时67岁，姨妈在 50岁时被诊断为乳腺癌），但都未患有该患者所患的其他肿瘤。该患者是同时患内脏恶性肿瘤和皮脂腺癌的唯一患者，这强烈提示有癌症易感性基础病变的可能性，或许为尚未确证的Muir-Torre综合征或为Muir-Torre综合征的变异病变。
我们考虑已知的遗传癌症易感性病变背景是否可以解释这些观察到的结果。我们认为Muir-Torre综合征(MTS)、Cowden综合征(CS)和结直肠癌(CRC)是最可能的病变，虽然上述病变均无法完全解释该患者肿瘤的类型。
Muir-Torre综合征（MTS）是以皮脂腺癌和一个或更多的内脏恶性肿瘤为特征的一种常染色体显性遗传疾病。根据一些患者的肿瘤中微卫星不稳定性的结果，此疾病的病因是错配DNA修复基因MSH-2和MLH-1的突变[18,19]。然而，一项研究表明，31％患有MTS 肿瘤的患者未表现出微卫星不稳定性，进而提示了至少存在两种不同的MTS变异的分子机制[20]。在MYH相关的较轻微息肉病中也进行了MTS的阐述，这种息肉病是由引起碱基切除修复畸变的MYH基因发生突变导致的。然而，其在皮肤皮脂腺癌发生中的作用尚未明确[21]。MTS患者往往有结肠息肉和腺瘤，但是均不需要进行诊断。有关本患者乳腺癌标本的常规测试表明肿瘤的DNA错配修复功能正常。我们未进行MSH-2和MLH-1的突变分析。
Cowden综合征（CS）是由特异性病症的皮肤黏膜病变（例如，面部毛膜瘤、肢端角化病和乳头状瘤病）、错构瘤性息肉以及内脏恶性肿瘤（包括乳腺癌和甲状腺癌）区分的一种常染色体显性遗传疾病。此综合征的致病突变涉及PTEN肿瘤抑制基因，导致通过细胞周期G1期的未调节进展。
该患者患有乳腺癌和甲状腺癌，但是在此综合征的框架下不能轻易解释患者无错构瘤性息肉而有皮脂腺癌。此外， 没有关于CS患者患皮脂腺癌的报告。PTC是一种与头颈部放射暴露强烈相关的癌症，皮脂腺癌位于头颈部临近部位表明两者均可能是由于单一领域的暴露导致的，在本病例中是由于患者暴露于放射性管道。
对PTEN的生殖细胞突变进行商用检验，没有显示任何外显子1-9。然而，在符合临床标准患者中仅有80%的患者被鉴定出突变[22,23]。另一方面，最近的数据表明多种肿瘤抑制基因和/或致癌基因的生殖细胞序列变异可能协同促进多种肿瘤（包括甲状腺癌）的发生[24]-[32]。
同时，结肠直肠癌是一个常染色体显性疾病，导致在皮肤的选择区域中内分泌腺体肿瘤和/或亢进的常见累及垂体、肾上腺、甲状腺腺体以及粘液瘤（皮肤，心脏和乳房）和着色斑病。致病突变涉及蛋白激酶受体1A（PRKAR1A）的调节亚基，从而导致转录的无意义介导衰减和蛋白质激酶A信号的改变[13]。另一方面，质疑乳腺癌和甲状腺肿瘤的出现，但是在结肠直肠癌存在的情况下尚未描述皮脂腺癌。本研究未进行PRKAR1A基因种系突变的测试，此突变在 50-65％的病例中可检测到。
基因组学领域为基因功能调控的剪接和其他mRNA处理机制的作用提供了新的认识。目前已有很多病例报告各种散发性癌中SVs的剪接和差异表达发生改变及其作用[33]-[37]。在癌症易感综合征（PTEN、APC、MSH-2）中涉及的许多基因均广泛的表达，并且组织特异性剪接可能导致SVs的差异表达，进而意味着在不同组织中不同SVs有不同作用。事实上，一项研究发现PTEN中的SVs在遗传性癌症、散发性癌症和对照中的表达具有差异性。据认为，SVs的非线性、组织特异性表达在功能性或调控水平发挥不同的作用[38]。
考虑到遗传性癌症综合征发生相似的基因调控和失活时（甚至在可识别基因没有突变的情况下），这种研究的意义变得尤其重要。这可在一定程度上解释依靠大量分离具体突变序列的现代实验室技术相对较低的灵敏度。例如，基因启动子区的异常可能会被错过，或等位基因上一个或多个外显子缺失。
此外，外周血中mRNA含量测定有助于诊断，并为某种类型癌症的鉴定提供新型标记物，例如，在甲状腺癌中可能可以避免使用传统的有创性技术（例如 FNA）[13]。此外，这些发现可能为靶向抗凋亡SVs降低到肿瘤细胞的凋亡阈值铺平了道路，从而增强化疗药物的疗效。尽管最近有mRNA水平调控和癌发生相关的证据，但是关于其在许多已有明确认识的家族癌症综合征中作用的信息有限。已鉴定的SVs很少，并且很多已鉴定的SVs不具有任何功能意义 [38]。
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结论
本病例中的患者同时患有皮脂腺癌和内脏恶性肿瘤，是一种罕见的临床病例。最可能的解释是因尚未明确的生殖细胞突变导致的单一、一元化遗传学病因引起，或由在肿瘤发生过程中起不同作用的各种基因的生殖细胞序列变异体协同作用导致肿瘤发生。放射线照射史是本例有潜在遗传易感性患者发生恶性肿瘤的环境催化剂。将来，基因组学在本领域的发展会进一步阐明SVs在缺乏明确基因突变的癌症易感性综合征中的作用。
我们推测本例患者同时患多种肿瘤代表了一种新型癌症易感性疾病，其中皮脂腺癌是一种特有特征。仅根据单个病例报告无法验证此假说；因此，我们期待其他临床研究者的进一步研究。
参考文献
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