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【盘点】肾癌研究进展

2019-6-21 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0
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肾细胞癌(简称肾癌)是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤,也是最常见的肿瘤之一,又称肾腺癌,占肾恶性肿瘤的80%~90%。据调查,肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位,仅次于膀胱肿瘤,占成人恶性肿瘤的2%~3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异,据统计,男女之比为2:1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高,有资料显示,肾细胞癌的高发年龄在40~55岁。此外,肾细胞癌发病率有明显的国际差异,欧美国家明显高于亚洲国家,日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展,与大家一起分享学习!


透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是肾脏癌症中最突出的肿瘤。肾细胞癌(RCC)岁肿瘤治疗的抗性可以归结于抗凋亡蛋白的过表达而引起的细胞凋亡的抗性等。然而,在ccRCC中,关于细胞凋亡抑制因子c-FLIP的作用和它对死亡受体诱导的细胞凋亡的影响所知甚少。

最近,有研究人员阐释了c-FLIP在4个ccRCC细胞系中对CD95L诱导的细胞凋亡抗性的产生非常关键。明显的是,shRNA对c-FLIP表达的下调作用能够导致自发的凋亡蛋白的激活和细胞凋亡引起的细胞死亡。另外,所有c-FLIP剪接体的敲除对诱导细胞凋亡是需要的。CD95L刺激ccRCCx细胞能够诱导NF-κB和MAP激酶生存途径,具体是通过RelA/p65和Erk1/2的磷酸化。有趣的是,CD95L表面表达在所有分析的细胞系中较高,并且CD95而不是TNF-R1,在细胞接触未知积累。CD95下调和NF-κB途径的抑制能够导致自发性的细胞死亡。令人惊讶的是,敲除试验阐释了c-FLIP在CD95信号中能够抑制NF-κB激活。因此,c-FLIP能够抑制细胞凋亡和CD95的下游因子NF-κB,但是允许NF-κB激活到一个满足ccRCC细胞生存的水平。

最后,研究人员指出,他们阐释了一个复杂的CD95-FLIP-NF-κB信号回路,其中CD95-CD95L互作能够调节ccRCC细胞中的旁分泌信号途径,且c-FLIP和NF-κB对抑制细胞死亡和确保存活是必需的。他们的研究可能为绕过细胞凋亡抗性而开发新的RCC治疗方法提供依据。


最近,有研究人员调查了基线肿瘤负担和位点对一线肾癌治疗药物舒尼替尼治疗效果的预后影响。

研究人员评估了基线和治疗中的CT扫描,并利用卡普兰-梅尔分析和威布尔生存估计模型描述了舒尼替尼治疗的响应。研究人员还利用逻辑回归来确定肿瘤位点、负担和生存之间的相关性。另外,研究人员还对治疗组和外部验证组进行了转移共同发生的贝叶斯推断分析。研究总共包括了100名具有转移性透明细胞肾细胞肿瘤且接受舒尼替尼治疗的患者。腹部转移(HR=3.93)和脑部转移的数目与更短的PFS相关,而胸部转移(HR=0.47)与更长的PFS相关。另外,腹部转移的位置能够明显的影响其他位置转移发展的风险,包括了骨转移和脑转移。

最后,研究人员指出,转移的生物学,尤其是转移的位置还需要进一步的分子和临床调查。


越来越多的证据表明透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是一种代谢相关的疾病。脂肪酸(FA)和胆固醇代谢变化在ccRCC发展过程中具有重要的作用。肝X受体(LXR)是一个核转录因子受体,能够调控与FA合成和胆固醇转运相关的许多关键分子。因此,靶向LXR也许能够为ccRCC提供新的治疗靶标。然而,LXR在ccRCC中可能的调控作用和分子机制仍旧未知。

最近,有研究人员发现,LXR激动剂和XLR反向激动剂能够抑制ccRCC细胞增殖和克隆的形成,并且能够诱导凋亡。LXR激动剂LXR623能够下调低密度脂蛋白受体LDLR的表达和上调ABCA1的表达,从而导致细胞内胆固醇减少和细胞凋亡。LXR反向激动剂SR9243能够下调FA合成蛋白甾醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)、脂肪酸合成(FASN)和硬脂酰辅酶脱氢酶1(SCD1)的表达,从而引起细胞内FA含量的减少和诱导ccRCC细胞的死亡。另外,SR9243和LXR623能够诱导ccRCC细胞的死亡而对正常肾小管上皮细胞HK2没有杀伤作用。研究人员还发现了脂质流入中SRB1调节的高密度蛋白(HDL)是ccRCC细胞高胆固醇的起因。

最后,研究人员指出,他们的数据表明了LXR反向激动剂和LXR激动剂在ccRCC中能够减少细胞内FA和胆固醇含量,从而抑制肿瘤细胞。另外,它们对非肿瘤细胞没有细胞毒性作用。因此,LXR也许是治疗ccRCC患者的一种安全的治疗靶标。


透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是具有最高的致死率、侵入性和转移性的肾细胞癌亚型。骨形态生成蛋白(BMP)家族在多种癌症的致病机理中具有相关性。目前,关于BMPs在ccRCC中的预测作用所知甚少。

最近,有研究人员筛选了癌症基因组图谱肾透明细胞肿瘤(TCGA-KIRC)数据库,筛选的目标数据是具有完整临床信息和BMP家族表达数据的ccRCC患者数据。多变量分析表明了BMP1的高表达与更短的总生存(OS)(p=0.001)和更短的无疾病生存(DFS)(p=0.018)相关。基因集合富集分析(GSEA)表明了BMP1与上皮-间质转化(EMT)、G2M检查点、血管生成、缺氧途径和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)信号转导相关。另外,BMP1的敲除能够在体内和体外抑制ccRCC的恶性程度。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了BMP1的高表达是不良的预后因子,并且基因治疗可以作为ccRCC有效治疗方法。


肾细胞癌(RCC)在泌尿系肿瘤癌症相关的死亡中是主要的原因,且与遗传和表观遗传有关。有研究表明了组蛋白甲基化在肾脏肿瘤形成过程中具有作用,但是他们的临床意义和潜在的病理学仍旧没有探索。

最近,有研究人员阐释了透明细胞RCC中组蛋白3赖氨酸4(H3K4)甲基化模式以及潜在的病理学机理。研究发现,更低的H3K4单甲基化、二甲基化和三甲基化细胞水平与更高的TNM阶段和Fuhrman分级以及肿瘤转移相关。更多的是,20个H3K4修饰因子的表达模式分析阐释了组蛋白去甲基化酶的过表达比甲基转移酶更加显著,表明了它们在减少H3K4甲基化水平中的作用。鉴于上述因素,研究人员利用siRNAs对LSD2和KDM5A去甲基化酶在RCC致病机理中的作用进行了探索。研究发现,RCC细胞在LSD2和KDM5A基因敲除后表现出了细胞活力的减少且伴随细胞凋亡的诱导。另外,碘化丙啶染色阐释了RCC细胞在细胞周期S阶段和亚G1阶段的阻滞。

最后,研究人员指出,他们的观察为H3K4甲基化模式的变化在ccRCC病理中的作用提供了新的认识,并且在预后和治疗中具有应用价值。



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