哮喘慢阻肺重叠的急性加重更频繁，哪些诊疗策略需被临床参考借鉴？
2018-07-07 中南大学湘雅二医院呼吸内科 陈燕、曾子航 呼吸界
哮喘慢阻肺重叠（英文简称ACO）用于临床应用描述一类以持续性气流受限为特征，同时兼具哮喘和慢阻肺相关特点的表现型。目前研究显示，ACO发病率较高，且较哮喘和慢阻肺而言ACO患者的医疗经济负担更重、临床症状更多、急性加重更为频繁……对此，GINA和GOLD里有何提示？欧美、日本等地有哪些国际观点？治疗策略又将如何展望？
哮喘慢阻肺重叠（英文简称ACO）用于临床应用描述一类以持续性气流受限为特征，同时兼具哮喘和慢阻肺相关特点的表现型。目前研究显示，ACO发病率较高，且较哮喘和慢阻肺而言ACO患者的医疗经济负担更重、临床症状更多、急性加重更为频繁……对此，GINA和GOLD里有何提示？欧美、日本等地有哪些国际观点？治疗策略又将如何展望？
哮喘和慢阻肺是目前最为常见的慢性气道疾病，由于其高发病率与高医疗经济负担而引起大家的高度关注。在临床工作中，哮喘和慢阻肺的鉴别有时并非易事，较多患者兼具哮喘和慢阻肺的特征。
早在1961年，一些研究者就提出「荷兰假说」，他们认为哮喘和慢阻肺是同一疾病的不同表现类型，但目前理论更支持这仅是两种不同的疾病具有共同的特征。
为了更好地开展临床工作，2014年全球慢阻肺防治倡议（GOLD）和全球哮喘防治倡议（GINA）科学委员会共同商定并提出了「哮喘－慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）」的术语，并在文件中描述ACOS是一种以持续气流受限为特征，既有部分哮喘特征，又有部分慢阻肺特征的临床综合征。这一术语在2017年修正为「哮喘慢阻肺重叠（ACO）」。下文将聚焦ACO的研究现状，探讨诊疗方法。
一、聚焦ACO的研究现状
流行病学
1、患病率高
日前，一项综述总结了24项提及ACO患病率的研究，发现ACO的患病率随着研究人群和诊断标准的不同而变化：ACO的患病率在正常人群中为0.9%~11.1%，若以气道阻塞人群为样本则为3.1%~55.5%，而在哮喘或慢阻肺研究队列中又分别呈现为11.1%~60.0%或4.2%~66.0%。同时，在2015年12月到2016年12月，我国20多家3级甲等医院开展的一项多中心非干预性横断面研究，纳入了2003名40岁以上的门诊患者，他们过去一年里被临床诊断为哮喘，慢阻肺/慢性支气管炎/肺气肿或者ACO，且使用支扩剂后FEV1/FVC<0.7。该研究以GOLD/GINA指南为依据的诊断中ACO占比37.4%。
2、死亡率低于单纯慢阻肺患者
Cosio等人【图1左】对831例慢阻肺患者进行了为期一年的前瞻性研究。在随访中一共有67名患者出现死亡，其中60名患者为非ACO患者，7名为ACO患者，在Kaplan-Meier累计生存曲线中其累计生存率分别为0.873和0.947。而Kazuyoshi等人【图1右】则回顾了857例40岁以上的患者的群体总生存率，其中包括256例ACO患者，64例哮喘患者，537例慢阻肺患者。该研究中ACO患者的生存率高于慢阻肺患者但低于哮喘患者。即在前瞻性研究和回顾性研究中都显示ACO患者的死亡率低于单纯慢阻肺患者的死亡率。
图1
医疗经济负担严峻
美国对公共医疗补助体系（Medicaid）的患者进行的一项回顾性队列分析，共纳入9,131例患者（40~64岁）。该研究发现慢阻肺合并哮喘患者每年平均治疗费用高达14,914美元，每年平均门诊13次、住院8次，医疗资源占用情况显著高于单纯哮喘和慢阻肺患者。
临床症状繁重
瑞典的一项横断面研究中，2,215例受试者进行临床检查发现ACO患者的呼吸道症状患病率较哮喘、慢阻肺患者及健康人明显增高，在咳痰、喘息、以及呼吸困难等症状上，ACO患者较哮喘和慢阻肺患者更为严重。
此外，一项观察慢阻肺-哮喘重叠表型特征的研究中，385位被诊断为慢阻肺的患者中有67位患者被归为慢阻肺-哮喘重叠表型。通过对比ACO患者与单纯慢阻肺患者呼吸症状患病情况及过去一年的急性加重情况，我们也可以发现ACO患者呼吸困难、喘息症状更重且ACO患者急性加重更多见。
急性加重更频繁
无独有偶，在2015年12月到2016年12月期间，我国开展的一项基于20家三甲医院的多中心横断面研究中我们也发现了ACO患者急性加重更频繁的情况。该研究的数据显示慢阻肺和哮喘急性加重患者占总急性加重患者的比率分别为40.7%和33.9%，两者均低于ACO患者42.7%的占比。
病理生理机制
阐明ACO的病理生理机制是我们立足临床的根本，虽然目前的研究还十分缺乏，但已经出现了一些从气道炎症角度探索有利于ACO诊疗的研究。
如，一项前瞻性研究中共计831例慢阻肺患者，125例（15%）符合ACO的诊断标准，98.4%的患者在1年后维持这些标准。该研究支持ACO患者较非ACO患者具备一些特别的特征可以从根本上鉴别ACO和慢阻肺。下图【图2】显示了ACO血清IgE与血嗜酸性粒细胞数较单纯慢阻肺患者明显增高且具有统计学意义。
图2
前文研究通过对患者血清IgE与血嗜酸性粒细胞提供了一个有利于鉴别ACO与慢阻肺的特征，同时也间接体现了ACO和慢阻肺的炎症机制存在差别。而拥有相似结论的另外两个研究基于人痰液中嗜酸性粒细胞浓度进一步支持了这一差别。Iwamoto等人、Kitaguchi等人将ACO痰液中嗜酸性粒细胞浓度进行对比与分析，其中ACO诱导痰中嗜酸性粒细胞较非吸烟者、健康吸烟者、慢阻肺患者明显增高且具有统计学意义。
并且Kitaguchi等人从探讨痰嗜酸性粒细胞对ACO鉴别诊断的价值出发，以吸入治疗的效果和痰嗜酸性粒细胞计数的关系为切入点，对比了63例ACO患者与慢阻肺患者的痰嗜酸性粒细胞计数等指标，显示吸入ICS治疗后FEV1增高与痰嗜酸性粒细胞计数呈明显相关性，即痰嗜酸性粒细胞计数能够预测ACO对吸入治疗的反应。
为了寻找ACO患者血浆或痰液中的生物标志物。Iwamoto等人比较了134例哮喘、慢阻肺、ACO患者血浆和诱导痰中四种潜在的生物标志物：表面活性蛋白（SP-A）、晚期糖基化终产物可溶性受体（sRAGE）、髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。SP-A、sRAGE是肺泡上皮细胞衍生的标志物。MPO和NGAL是中性粒细胞衍生的分子，但NGAL也可以通过呼吸道上皮细胞表达。与哮喘患者相比，ACO组患者痰中MPO和血浆A（SP-A）显著升高，sRAGE水平显著下降。与慢阻肺患者相比，ACO组患者NGAL显著升高。该项研究提示ACO患者中存在中性粒气道炎症增强和/或气道上皮损伤，其诱导痰中NGAL升高可能更支持ACO诊断。
我国一项涉及6个临床中心，纳入423名受试者的研究显示ACO患者的血浆YKL-40（又名人类软骨糖蛋白-39）水平较慢阻肺患者低，与哮喘患者相比，血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平升高。该研究提示血浆YKL-40是区分ACO和慢阻肺患者有希望的标志物候选者，而血浆NGAL可能是区分ACO和哮喘患者有价值的生物标志物。
二、探讨ACO的诊断方法
GINA/GOLD指南
GINA和GOLD组委会提出的逐步诊断方法：首先根据呼吸道症状确定是否为慢性呼吸道疾病，其次对成人患者进行综合诊断【详见图3】，再则行肺功能测试提供证据支持，然后可以予以初始治疗，最后予以专科检查和转诊。这种诊断标准得到大量的国家和地区的认可，但其诊断流程复杂难以应用于临床。
图3
北美专家共识
2016年在欧洲呼吸学会上达成了北美专家共识，其要求满足三个主要条件+至少一个次要条件即可诊断ACO。
其中三个主要条件具体为：
1、40岁或以上的人持续气流受限（支扩剂后FEV1/FVC<0.7或者正常值下限）；
2、至少10包/年的吸烟史或者室内室外污染空气（如，生物燃料等）暴露史；
3、40岁前患有哮喘并且档案可循或者支扩剂后FEV1改善绝对值大于400ML。
次要标准则分别针对：
1、有过敏或过敏性鼻炎的病史；
2、支扩剂后FEV1改善绝对值大于200ML且改善率12%在两次随访中；
3、外周血嗜酸性粒细胞大于300/ul。
西班牙专家共识
2017年西班牙在2012年的专家共识上，增加了对于诊断流程的要求，基于西班牙学界认为ACO是COPD的一个临床表型，其诊断流程更偏向于先基本确立患者COPD的诊断，再确立其哮喘的存在。下图【图4】示西班牙共识推荐流程。
图4
日本呼吸学会
日本呼吸学会定义ACO的诊断标准结合了日本医疗卫生环境来确定，他们的医疗保健、医疗资源在全国范围内分布相当均匀，因此他们加入了胸片及CT的使用。
他们的诊断标准分两步，第一步：当一位40岁以上的成年人出现呼吸道症状，或者既往气流受限且胸片排除可导致气流受限的其他疾病，予以肺功能测试——吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC是＜0.7；第二步：进行病史询问和临床调查来确认患者是否具有哮喘和/或慢阻肺的特征来确定诊断。
三、分析ACO的治疗策略
GINA/GOLD指南中推荐首先对患者症状进行评估，达到初步诊断后，若明确提示为慢阻肺则采用支气管舒张剂或联合治疗进行合适的症状治疗。其余情况均按照哮喘开始治疗。并且，除了药物治疗外，ACO的治疗还应该包括戒烟、肺康复、接种疫苗等综合治疗。而西班牙共识中直接将ACO做为慢阻肺的临床亚型进行治疗。在程度较轻的时候推荐使用LABA联合ICS治疗，而在症状重是则推荐LABA+ICS+LAMA三联治疗。
对于ACO的治疗目前有不少文章发出了新的声音。如，将ACO划分为稳定期和急性加重期进行治疗：在稳定期治疗依据ACO的严重程度分级【图5】，如果某患者对应的哮喘等级和COPD的等级不相匹配，则选择更严重一边的等级。在此基础上予以基础治疗协同补充治疗【图6】，若出现突发情况则按需使用SABA。而对于ACO急性加重期治疗则因目前缺乏可靠研究，文章建议参考哮喘和慢阻肺的治疗模式。
又如，根据疾病表型治疗【图7】：首先将ACO细分为不同表现型再依据其特点使用不同的治疗方案。再如，根据严重程度治疗：在ACO的轻度到重度都主张使用ICS联合LABA治疗，而在非常严重的状况才提倡增加LAMA进行三联治疗。
图5：ACO严重程度分级
图6：基于ACO分级的治疗
图7：根据ACO表型治疗
小结与展望
ACO的患病率在不同的诊断标准下呈现广泛分布，我国研究显示在气流受限的门诊病人中其患病率接近2/5。于此同时ACO的临床特征包括临床症状多、急性加重频繁、医疗经济负担更重等，但是新的研究显示其死亡风险较慢阻肺更低。而且ACO诊断标准尚未统一，综合各类诊断标准不难发现患者年龄、吸烟史、哮喘史、肺功能等在诊断中具有突出地位，需要我们临床工作者多加关注。高患病率与其临床特征和现状要求我们不仅要关注ACO的研究，更需要开展更多的研究来阐明ACO的病理生理机制，指导ACO的规范治疗。
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ACO重点诊断部分含糊其词
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