这种病易诊难治 且有可能致命

女59岁，无明显诱因出现双手麻木、烧灼样持续性疼痛症状并伴有双手感觉异常、左上肢肘关节活动受限伴疼痛、双侧踝关节肿胀等症状，因而前来就诊。医生是如何查体并进行诊断的？其诊断的标准又是什么？

患者女性，59岁，主因“双手麻木、疼痛1年余”入院。患者于入院1年余前，无明显诱因出现双手麻木、烧灼样持续性疼痛，伴双手握力减低，双手感觉异常，左上肢肘关节活动受限伴疼痛、双侧踝关节肿胀、双手皮肤色素沉着、双足水肿等症状。症状呈逐渐进展。以“周围神经病？”收入院。既往高血压病，曾做过颈椎椎间盘减压术。查体：双手皮肤色素沉着，双下肢轻度指凹性水肿，左瞳孔直径4mm，右侧瞳孔3mm，双手内在肌肌肉萎缩，双手握力3级，双手温度觉减退、针刺觉过度，左上肢肘关节活动受限伴疼痛，双侧踝关节肿胀，蹒跚步态。实验室检查：血象提示Hb 106﹒0g／L、Fe2＋10﹒0μmol／L。尿本周蛋白试验（－）。血清蛋白电泳提示α11 5﹒9%、α1 15﹒6%、γ5.4%。血清轻链提示κ‐轻链423.0mg／dl、λ‐轻链138.0mg／dl；尿液轻链提示κ‐轻链633.0mg／dl。血液IgA 0﹒08g／L、IgG 3﹒93g／L、IgM 0﹒04g／L。甲状腺功能五项结果正常。类风湿因子（－），抗链“O”（－），抗ANA（－），抗ENA（－）。X线诊断提示：①两肺纹理增多、紊乱，未见明显实质病变；②纵隔淋巴结钙化；③双手、双肘关节、双肩关节、双膝关节、髋关节广泛骨质疏松，双肘、双膝关节轻度骨质增生（图4.15‐1）；④双膝关节关节囊密度增高，少量积液。甲状腺超声提示双侧甲状腺未见异常。消化系统超声提示脾稍大，副脾、肝、胆、胰未见异常。脑MRI提示脑腔隙性梗死灶、缺血灶，右侧中脑处可见一陈旧性腔隙性梗死灶。全身PET未发现异常，全身骨扫描未发现异常。肌电图提示双侧正中神经周围神经源性损害，运动感觉纤维轴索（右侧重），髓鞘均受损。骨髓象：骨髓增生活跃，G／E＝2.46∶1；①粒系增生活跃，占36.4%，各期细胞可见，除杆状核减低外，余分类比值正常，形态未见特殊改变；②红系增生活跃，占14.8%，以中晚幼红细胞为主，比值正常，形态无异常，成熟红细胞有缗钱状排列；③淋巴细胞占10.8%，质无异常，单核细胞可见，骨髓瘤细胞占36.8%，细胞中等大小，核偏位，部分可见核仁，胞浆较丰富，可见双核及多核瘤细胞；④全片（2cm×3cm）共计巨核细胞37枚，血小板正常分布；检验诊断为多发性骨髓瘤；骨髓病理提示：少许骨及骨髓组织，髓腔中可见成片状增生的浆细胞样细胞，并可见少量红系、粒系及巨核细胞；间质未见明显纤维化；免疫组化染色显示：CD38较多（＋），CD38较多（部分＋）；Kappa（较多＋），Lambda（较少＋）；Ki‐67（＋＜3%）TDT（－），MPO（散在＋）；病变符合浆细胞骨髓瘤。

双手、肩关节、膝关节、髋关节广泛骨质疏松

早在1956年，Crow对2例伴有神经炎的骨硬化性浆细胞瘤患者进行了报道，并描述了患者的其他临床特征，如杵状指、皮肤色素沉着、淋巴结肿大、踝部水肿等；1980年Bardwick将这组疾病综合征用首字字母缩写将之正式命名为POEMS综合征（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein and skin changes），分别代表多发性神经病（P）、器官肿大（O）、内分泌病（E）、M蛋白（M）和皮肤病变（S），并被广泛应用至今。

POEMS病因和发病机制目前仍不完全清楚。但普遍认为与浆细胞瘤有较大关系，浆细胞可能分泌一种对周围神经及多数器官有毒的物质，有实验表明部分患者单克隆M蛋白成分中有活动性抗髓鞘磷脂的抗体存在，95%的患者血清中λ轻链水平增高，但是对受累器官及神经组织病理学检查的回顾性分析却不支持POEMS综合征是免疫沉积物疾病。目前更多的研究倾向于血管内皮生长因子的高表达致神经内膜血管内皮细胞增生、管腔狭窄、血‐神经屏障通透性增高，也可能与血管内皮生长因子引起的血管通透性增高有关。

Bardwick提出POEMS综合征的诊断标准：①多发性周围神经病；②M蛋白血症；③脏器肿大，以肝、脾、淋巴结肿大多见；④内分泌病，阳痿、闭经、糖尿病；⑤皮肤改变，色素沉着、多毛。典型病例具备上述5项即可诊断，不典型病例必须具备上述①、②项，加上其余3项中的任何1项亦可诊断。2003年Dispenz ieri等提出诊断标准，应用很广。主要标准：多发性周围神经病、单克隆浆细胞增生性疾病。次要标准：硬化性骨骼损害、巨大淋巴结增生症（Castleman病）、器官肿大（脾，肝或淋巴结）、内分泌疾病（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺和胰腺）、水肿（外周性水肿、腹水或胸水）、皮肤改变（色素沉着、多毛症、多血质、血管瘤和白甲）及视乳头水肿。诊断需符合2条主要标准及至少1条次要标准。Dispenzieri总结近年来新的进展，于2007年又提出新的诊断标准：须具备3条主要标准及1条次要标准，将硬化性骨骼损害、Castleman病及血管内皮生长因子算成主要标准，见表4.15‐1。血管内皮生长因子一般由成骨细胞表达，对成骨细胞的分化有重要作用，可以增加血管的渗透性以及细胞/巨噬细胞的移动，因此可能是导致动脉闭塞的原因。血管内皮生长因子能解释POEMS综合征患者器官肿大，水肿，皮肤损害，但是它在周围神经损害中所起的作用还不是很清楚，血管内皮生长因子水平的增高虽不明显，但是在有效的治疗后其水平会下降。

该患者双手麻木、疼痛，双手内肌萎缩、双手握力3级、双手感觉异常，蹒跚步态；肌电图提示双侧正中神经周围神经源性损害，运动感觉纤维轴索及髓鞘受损，支持多发性周围神经病变。骨髓象及骨髓病理提示浆细胞骨髓瘤。患者关节活动受限伴疼痛；X线提示多关节广泛骨质疏松，轻度骨质增生；骨髓细胞形态特征可见多部位骨质硬化、溶骨，支持硬化性骨损害。以上符合主要标准中的3条。该患者腹部超声可见脾大，结合新的诊断标准，该患者已经可以诊断为POEMS综合征。该患者还有其他临床表现：双足水肿、双手皮肤色素沉着、体重渐进性减低、关节痛等表现。该患者双眼瞳孔不等大，考虑是与其既往颈椎椎间盘减压术损伤颈交感神经有关。该患者类风湿因子（－），抗链“O”（－），抗ANA（－），抗ENA（－）；可见POEMS综合征的诊断与抗链“O”及类风湿因子、免疫抗核抗体相关性不高。比较有意思的是该患者全身PET以及全身骨扫描均未发现异常，但骨髓象及骨髓病例均提示多发性骨髓瘤。

表4﹒15‐1 POEMS综合征诊断标准

近年来随着对本病的认识和检验水平的提高，POEMS综合征诊断已较为容易，其治疗及预后较前亦有了一定的改善，但伴发于多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或原因不明的患者很难达到缓解。糖皮质激素、免疫抑制剂、烷化剂、α‐干扰素、血浆置换等均可选用，但总体疗效不佳。Dispenzieri报道至少15%的患者单独使用皮质激素后临床症状改善，另外有7%的患者疾病得到控制。因此用皮质激素治疗是可以肯定的。曾有小规模试验用沙利度胺治疗POEMS综合征，其依据是沙利度胺可降低血管内皮生长因子或抗肿瘤坏死因子。该患者住院期间，给予维生素B1、B12、E以及神经妥乐平治疗，其双手麻木、烧灼样疼痛及双下肢水肿有所好转。同时应用甲泼尼龙1g／d连续冲击3天后，改为口服泼尼松50mg／d。3周后患者双手麻木、疼痛进一步改善，双手皮肤色素沉着较前略淡，双下肢水肿消退，双手握力仍为3级。

总之，POEMS综合征现有的治疗方案几乎不能够达到长期稳定的疗效，目前仍是一种潜在的致命性疾病。Dispenzieri报道未行外周血干细胞移植的患者的中位生存值是13.8年。神经病变可能导致进行性的营养不良以至最终肾脏、心脏及呼吸衰竭而死亡。常见死因是呼吸循环功能衰竭、进行性营养不良、感染、肾衰竭。随着对该病认识的逐渐加深，进一步探索病因有助于早期诊断和改善预后。