Science:皮肤驻留记忆性T细胞的形成机制

2019-11-09 不详 网络

一次成功的免疫应答可以诱导出一定量的记忆性T细胞,机体再次遭遇相同的病菌时,这些记忆性T细胞就可以迅速反应,杀伤病菌,保护机体。一些记忆性T细胞可以随着血液和淋巴液在机体各个组织器官中循环往复,而另一些则固定存在于外周某特定器官组织,其中,就包括特异性驻留于表皮层的CD8+组织驻留性T细胞(eTRM 细胞)。这些细胞时刻戒备,接受指令,随时出击。

一次成功的免疫应答可以诱导出一定量的记忆性T细胞,机体再次遭遇相同的病菌时,这些记忆性T细胞就可以迅速反应,杀伤病菌,保护机体。一些记忆性T细胞可以随着血液和淋巴液在机体各个组织器官中循环往复,而另一些则固定存在于外周某特定器官组织,其中,就包括特异性驻留于表皮层的CD8+组织驻留性T细胞(eTRM 细胞)。这些细胞时刻戒备,接受指令,随时出击。

eTRM 细胞的诱导成熟需要TGF-β这一分布广泛,功能多样的细胞因子。外周组织中蕴含丰富的TGF-β,但是,它们是否行使功能,则由它们是否由前体转变为成熟状态并分泌出胞外所决定。那么,TGF-β的成熟分泌机制如何,它们又是如何影响eTRM 细胞的呢?

近日,美国哈佛大学Thorsten Mempel研究组在Science杂志上发表题为Migratory DCs activate TGF-β to precondition na?ve CD8+ T cells for tissue-resident memory fate的文章,应用小鼠皮肤感染模型,发现TGF-β可以将初始CD8+T细胞诱导为eTRM 细胞,这一过程发生于淋巴结,而不是脾脏之中。而且,这一过程主要依赖于由表皮游离至淋巴结的树突状细胞(Migratory Dendritic cells,简称DCs)的alpha v型整合素以及一型主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex class I,简称MHC-1)。

因为TGF-β只有与整合素(Intergrin)相结合后,才能发挥其生物学功能,而alpha v型整合素高表达于免疫系统之中,所以,作者首先确定,是否是alpha v型整合素影响了TGF-β的功能。作者构建了在CD11c+DCs中特异性敲除alpha v型整合素的小鼠,发现与野生型同窝对照小鼠相比,敲除鼠表皮层的CD8+T细胞数目明显降低,而真皮层其数目没有明显变化,并且,其它各类皮肤驻留免疫细胞的数目和比例也没有变化。

接下来,作者采用小鼠DNA疫苗等皮肤感染模型,发现与正常状况类似的,在alpha v型整合素敲除鼠中,CD8+T细胞的数目比例仍旧显着低于野生型小鼠。这些结果说明,是DCs中的alpha v型整合素参与eTRM细胞的发育成熟,一旦敲除,eTRM就会受到影响。

但是,奇怪的是,作者发现eTRM细胞的成熟,既不依靠存在于皮肤引流区淋巴结DCs所表达的alpha v型整合素,也不依赖于皮肤之中DCs的。而在正常情况下,处于静息期的初始CD8+T细胞若与表达alpha v型整合素的DCs遭遇,那么,处于免疫活化后eTRM细胞则会迅速形成。通过染色质开放性测序技术,作者发现,表达alpha v型整合素的DCs所介导的TGF-β信号通路应答最为迅速,并且与eTRM的形成密切相关。另外,作者发现,在没有淋巴结和阻断DCs由皮肤迁移至淋巴结后,TGF-β的功能以及eTRM细胞的形成受到了显着的影响。上述这些结果说明,alpha v型整合素(DCs)—>TGF-β —> eTRM这一过程发生在淋巴结之中。

最后,作者研究了DCs作为主要的抗原递呈细胞之一,其MHC是否在eTRM发育过程中起到作用。作者发现,如果alpha v型整合素和MHC-1表达于不同的DCs,那么eTRM的发育就会受到影响,也就是说,eTRM的发育成熟,需要MHC-1所介导的DCs与初始CD8+T细胞直接接触。

这篇文章给出了eTRM发育成熟的具体机制。在正常情况下,初始CD8+T细胞通过DCs,由非淋巴组织向淋巴结迁移,并为发育为eTRM做好准备。这些DCs通过直接接触,活化的TGF-β并将其直接输送给初始CD8+T细胞,诱导其发育成熟。这篇文章的亮点在于,通常学界认为,初始T细胞在受到刺激诱导后,可以发育为不同类型的成熟T细胞,而作者发现,初始CD8+T细胞,在与DCs作用时,已经做好了发育为eTRM的准备,而不会再转变为其它类型细胞。这可能是悖论,也可能是创新。

原始出处:
Mani V1,2, Bromley SK1,3, Aijo T4, et al.Migratory DCs activate TGF-β to precondition na?ve CD8+ T cells for tissue-resident memory fate.Science. 2019 Oct 11;366(6462). pii: eaav5728. doi: 10.1126/science.aav5728.

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