探案：美国西部走一圈，发热皮疹为哪般
2018-11-20 王萌冉、邓在春、金文婷 SIFIC感染官微
2018-10-01美国旅游归来3天后出现发热，Tmax 39℃，伴咳嗽咳痰，白黏痰为主，无明显寒战、无咯血、腹泻等。当地医院查血常规：WBC10.62×10^9/L，N 68.8%；予以依帕米星抗感染治疗2天后，症状未见好转。
一、病史简介
男性，61岁，浙江人，2018-10-29入中山医院感染病科
主诉：发热伴咳嗽1月，皮疹20天
现病史：
2018-10-01美国旅游归来3天后出现发热，Tmax 39℃，伴咳嗽咳痰，白黏痰为主，无明显寒战、无咯血、腹泻等。当地医院查血常规：WBC10.62×10^9/L，N 68.8%；予以依帕米星抗感染治疗2天后，症状未见好转。
2018-10-03查胸部CT：右肺中下叶感染性病变。先后予以左氧氟沙星、利巴韦林、美罗培南等抗感染治疗3天，体温仍波动于37.5-38℃，并出现右侧胸部胀痛，咳嗽时疼痛明显加重。
2018-10-06转宁波大学附属医院呼吸科住院治疗，查血常规：WBC 7.8×10^9/L，N 81.3%，E 2.7%；CRP 189mg/L，ESR71mm/H，PCT 0.09ug/L；IgE 413IU/mL；血培养阴性；血涂片找疟原虫阴性；调整抗感染方案为莫西沙星+头孢曲松治疗3天，体温仍波动于38℃，并且右侧腋下见斑丘疹，双下肢多发环形红斑，部分可触及硬结；2018-10-09随访血常规：WBC 11.7×10^9/L，N 81.4%，E 3.0%，CRP200.4mg/L，较前有升高；复查胸部CT见右下肺病灶较前进展，10-9抗感染方案改为亚胺培南+阿奇霉素治疗。
2018-10-10支气管镜检查：右肺中叶黏膜充血水肿，右肺中叶内侧段可见大量白色脓性分泌物，管腔稍狭窄。活检病理示肺泡腔内大量纤维素样渗出物，部分区域机化；特殊染色阴性；淋巴结TBNA未见肿瘤依据。肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性。
2018-10-12 仍有发热，ALT/AST 63/48U/L，抗感染改为利奈唑胺。
2018-10-12 夜间请胡必杰教授会诊：根据患者病前有美国西部地区旅游史、针对细菌和非典型病原体肺部感染的多种抗感染药物治疗效果不佳，要考虑美国地方病性感染尤其是球孢子菌感染的可能。病区医生提供线索，白天微生物实验室有电话沟通，“2天前支气管镜检查的肺活检组织培养发现有很少量真菌菌丝，但不知道是否有临床意义”。连夜请微生物实验室工作人员返院，一起去微生物实验室，发现经过常规温度培养的血平板、巧克力平板上，有数十个形态较一致的丝状菌落生长，重新涂片染色镜检，见细长丝状菌。根据菌落生长情况，考虑此丝状真菌是有意义的，是否为双向性真菌（球孢子菌属此类型），不能排除。建议用MALDI-TOF做菌种鉴定。午夜实验室告知，鉴定结果为“粗/波萨达斯球孢子菌”，据此本例可诊断为肺球孢子菌感染。
2018-10-13 改用氟康唑治疗，400mg qd，停用利奈唑胺。
2018-10-13 行下肢皮疹处活检，病理示少许炎症细胞浸润。
2018-10-25 抗真菌治疗后体温峰值较前下降，皮疹逐渐消退。但复查胸部CT示右肺中叶实变仍显着，右肺下叶渗出影转为广泛的斑点影。
2018-10-29 转住中山医院感染病科。
患病以来患者精神、胃纳、睡眠可，大小便无殊，体重无明显改变。
既往史及个人史：否认高血压、糖尿病等慢性病史；否认结核、肝炎等传染病史。患者为退休人员，2018-08-29至2018-09-26至美国西部地区旅游，路线包括夏威夷、洛杉矶、羚羊谷、科罗拉多大峡谷、黄石公园、尼亚加拉瀑布等，期间有野生动物接触史。
二、入院检查（2018-10-29)
体格检查
T 37℃， P 80bpm， R 20次/分， BP 130/78mmHg；
全身皮肤无皮疹，无瘀点瘀斑。双肺呼吸音清，未及明显啰音。心尖部未及杂音。腹平软，无压痛反跳痛。
实验室检查
血常规：Hb 134g/L；WBC 8.54X10^9/L；N 65.3%；E 16.2%；Plt 397X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 34.6mg/L；ESR 76mm/H；PCT 0.04ng/mL
尿常规及粪常规+OB：均阴性；
肝肾功能：ALT/AST 61/35 U/L；Scr 68umol/L，BUN 3.4umol/L；
出凝血功能、甲状腺功能、心肌损伤标志物：（-）
肿瘤标志物：NSE 16.7ng/mL，余正常；
自身抗体：ANA 1：100，ANCA（-），抗GBM抗体（-）；
细胞免疫检查：正常；
特定蛋白：免疫球蛋白E 3436 IU/L，C3、C4正常；
痰细菌、真菌培养：均阴性；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检：（-）；
血隐球菌荚膜抗原：（-）；
G试验：1-3-β-D葡聚糖 211.200；（<100.5为阴性）
T-SPOT：A／B：0/0；
血气分析（不吸氧）：PaO2 88mmHg，SpO2 97%；
辅助检查
10-29 心电图：正常；
10-31 腹盆腔增强CT：肝右叶囊肿，附见右中肺部分不张，炎性病变可能；
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，发热伴咳嗽1月，偶有右侧胸痛，伴躯干部及下肢皮疹，外院多次随访炎症标志物明显升高，胸部CT提示右肺中下叶斑片实变影，支气管镜肺活检见“肺泡腔内大量纤维素样渗出物，部分区域机化”，肺组织培养为球孢子菌，氟康唑400mg qd抗真菌治疗后体温趋平、皮疹消退，但肺内病灶未见明显吸收。本次入院后查外周血嗜酸性粒细胞、ESR、CRP以及IgE明显升高，G试验阳性，余自身抗体、肿瘤标志物、T-SPOT、心超均未见明显异常。需与以下疾病鉴别：
球孢子菌病：主要见于美国西南部以及墨西哥北部地区，由吸入致病性孢子引起，无特异性临床表现，最初多为呼吸道症状起病，亦可累及身体其他部位如中枢神经系统、皮肤软组织及骨关节等。慢性或亚急性肺部感染病灶，有流行地区的旅行史，常规抗感染治疗无效，需要考虑本病。确诊则有赖于病原学检查。本例最初医院微生物实验室发现丝状真菌生长，与临床医生沟通不认为有临床意义。但胡必杰教授到医院微生物实验室仔细查看菌落和显微镜镜下表现，认为菌落很可能是有意义的，双向性真菌包括球孢子菌仍需要考虑，建议采用MALDI-TOF （基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪）进行菌种鉴定。鉴定结果为“粗/波萨达斯球孢子菌”，符合临床判断。患者氟康唑治疗后体温下降、皮疹好转，但肺内病灶吸收不佳甚至部分较前进展，可能与抗真菌治疗药物剂量不足有关，国际指南建议氟康唑日剂量应大于400mg，低于400mg通常无效。
组织胞浆菌病：多流行于美国中南部地区，由荚膜组织胞浆菌所引起的一种传染性很强的肉芽肿性疾病，也系双向性真菌，常由呼吸道吸入，可累及肺门纵隔淋巴结，以及播散至肝、脾、中枢神经系统等，临床可有发热、胸痛、喘息、咳嗽、咯血等。患者起病前有高流行区旅游史，故也需考虑，但鉴于培养菌落已经有明确的菌种鉴定结果，所以本病暂不考虑。
隐球菌病：由隐球菌引起的深部真菌病，亦可累及中枢、肺、皮肤及骨骼等，广泛存在于土壤及鸽粪中，呈世界性分布，多见于具有严重疾病或免疫功能异常者，近年来无免疫抑制基础者发病亦有增多。对于肺部感染，单凭肺组织病理的镜下表现，区分隐球菌、组织胞浆菌和球孢子菌，的确比较困难。但本例有微生物培养结果，菌落涂片为细长菌丝， MALDI-TOF鉴定为球孢子菌，同时隐球菌荚膜抗原阴性，因此本病无需考虑。
寄生虫病：本患者外周血嗜酸性粒细胞和IgE明显升高，需考虑这类疾病可能，必要时可考虑再次行肺穿刺活检及外周血寄生虫抗体检查以明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-10-30 仍首先考虑球孢子菌病，肺内病灶进展可能与氟康唑剂量不足相关，予以氟康唑600mg qd ivgtt，辅以保肝治疗。
2018-11-02随访肝功能：ALT/AST40/25 U/L，较前下降。氟康唑加量至800mg qd ivgtt，以及保肝治疗。
2018-11-14 住院期间，体温平。随访各项血液指标较前明显下降，血常规：WBC 6.20X10^9/L；N 56.9%；E 11.0%；炎症标志物：hs-CRP 5.8mg/L；ESR 27mm/H；IgE：693IU/mL；随访胸部CT见右肺病灶较外院明显吸收。
2018-11-15出院，嘱继续氟康唑800mg qd口服，门诊随访。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
球孢子菌病，肺、皮肤累及
诊断依据：
患者中年男性，发热伴咳嗽1月，偶有右侧胸痛，伴躯干及下肢皮疹，多次随访炎症标志物、外周血嗜酸性粒细胞及免疫球蛋白E明显升高，胸部CT提示右肺中下叶斑片实变影，支气管镜见肺泡腔内大量纤维素样渗出，少量嗜酸性粒细胞浸润；肺组织培养为球孢子菌（不能区分是粗球孢子菌还是波萨达斯球孢子菌）生长；皮肤活检示小血管炎症细胞浸润，见部分嗜酸性粒细胞；常规剂量氟康唑抗真菌治疗后肺内病灶吸收不佳，氟康唑剂量加倍后明显吸收，故本病诊断可确立。
六、经验与体会
球孢子菌病是指由粗球孢子菌或波萨达斯孢子菌引起的一类疾病，又称为山谷热、加利福尼亚热、沙漠风湿病或圣华金河谷热，主要分布在美国部分地区，如亚利桑那州、加利福尼亚州、内华达州、新墨西哥州、得克萨斯州、犹他州，以及墨西哥北部的部分地区的土壤中，是上述地区社区获得性肺炎的常见病因。本例患者发病前曾至包括洛杉矶、羚羊谷、科罗拉多大峡谷在内的区域旅游，期间可能吸入了球孢子菌的孢子，故而发病。
球孢子菌属双相型真菌，在37℃组织内为酵母型，28℃培养基上则为菌丝型，可断裂产生关节孢子。多数自呼吸道传入，但少数也可从皮肤感染开始，黏膜及全身各脏器均可受累，重症球孢子菌病患者多具有免疫抑制基础。呼吸道症状多无典型性，部分患者可能出现较为明显的喘息表现；原发性皮肤球孢子菌感染多出现于暴露后1-3周，产生疳样结节，沿淋巴管分布；继发性皮肤感染为多发性无痛结节。患者下呼吸道标本或皮损处实验室直接镜检可见内有孢子的孢子囊，室温下真菌培养可见菌丝关节孢子，多数患者均有明显升高的外周血嗜酸性粒细胞以及免疫球蛋白E水平，本例情况与此相符，在我院加大氟康唑治疗2周后，胸部病灶明显吸收的同时，外周血嗜酸性粒细胞以及免疫球蛋白E，也随之明显下降。
2016年IDSA发布的球孢子菌管理指南中提到，对于无症状性球孢子菌感染并且无免疫抑制状态存在的肺结节或肺空洞患者，可以不进行抗真菌治疗；对于有症状的球孢子菌肺炎患者，推荐口服氟康唑或伊曲康唑，每日剂量不少于400mg；标准抗球孢子菌治疗后仍有明显咯血等症状的患者，或停用抗球孢子菌治疗后症状复发，且肺部病灶持续超过2年的患者，可考虑行外科手术治疗。有肺外皮肤软组织累及的患者，依然推荐初始氟康唑或伊曲康唑治疗，对于唑类药物治疗失败或不能耐受的患者，可采用静脉两性霉素B治疗。所有初诊初治患者，均推荐进行腰椎穿刺脑脊液检查，以明确有无中枢神经系统感染，尤其是具有免疫抑制基础的患者。确诊球孢子菌感染脑膜炎患者，推荐使用氟康唑每日400mg-1200mg或伊曲康唑每日400-800mg，终生治疗，如不能耐受氟康唑或唑类治疗失败，可考虑选用静脉及鞘注两性霉素B。本例患者初期治疗时氟康唑剂量400mg qd治疗效果不满意，仍有新发病灶，因入院时轻度肝损，在密切检测肝功能的基础上，增加剂量至800mg，并取得满意疗效。
感谢宁波大学医学院附属医院呼吸科主任邓在春教授、检验科微生物室郑琳博士和呼吸科气管镜室陈众博主任！
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