随机、分组隐匿、盲法...本文全帮你搞清楚！
2018-11-06 张耀文 医咖会
一、随机化在RCT中，随机化是一项极为重要的原则。将研究对象随机分配到试验组和对照组，以平衡试验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组间的可比性，使研究结论更加可靠。常用的随机化分组的方法有简单随机、区组随机、分层随机和整群随机法。随机化应当在患者入组之前进行，即事先设定随机入组原则。（详细阅读：【合集】你应该了解的4种随机分组方法，赶快收藏！）以简单随机分组为例，假设某研究计划入组13
一、随机化
在RCT中，随机化是一项极为重要的原则。将研究对象随机分配到试验组和对照组，以平衡试验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组间的可比性，使研究结论更加可靠。
常用的随机化分组的方法有简单随机、区组随机、分层随机和整群随机法。随机化应当在患者入组之前进行，即事先设定随机入组原则。
以简单随机分组为例，假设某研究计划入组133例研究对象，分为两组，分别使用甲药和乙药。那么做法应该是：(1) 事先拟定133个研究对象序号；(2) 产生随机数字（此处用随机数字表法）；(3) 规定随机数字为奇数的研究对象分到A组，偶数分到B组；(4) 规定A组使用甲药，B组使用乙药（也可以规定A组使用乙药，B组使用甲药）；(5) 留存随机分配方案的文件。（部分分组结果见表1）
二、分组隐匿
研究已经产生了随机化分组的顺序，但是如果研究实施人员事先知道了全部的分组顺序，就有可能在病例入组时，选择性地决定某个研究对象是否入组。例如，某一患者根据纳入排除标准可以入组为005号研究对象，由于研究实施者知道全部分组序列，知道该患者将会被分配到A组，但研究实施者认为这可能对试验结果不利，因此将该患者排除，等待下一患者入组为005号研究对象。这样会破坏随机化，影响研究质量。
为避免这种情况，最好能够进行随机化分组隐藏。随机分组常见的隐匿方法有信封法、中心随机法等。中心随机法适用于大型多中心研究，信封法适用于单中心小样本的临床研究。
信封法是指在一个不透光的信封内保存随机分组方案，按入组顺序依次拆开信封，按照信封内的分配方案确定患者的分组情况。如本研究中，可以在133个信封内，分装随机化结果：在标记编号为001的信封内放入分组为A组的纸片，在标记编号为002的信封内放入分组为A组的纸片，在标记编号为003的信封内放入分组为B组的纸片……
信封分装完成后，将信封发放给研究实施人员。出现第1例患者时，根据纳入排除标准判断是否纳入研究，如纳入则拆开001号信封。此时该患者的研究对象编号为001，组别为A组。如此，避免研究实施者提前知道全部分组序列的做法，称为分组隐匿。
三、盲法
临床研究收集的很多资料通常是通过询问病史、观察患者反应、测定一些指标获得，为此容易出现信息偏倚。尤其是研究实施者或研究对象有某种倾向时，更容易产生此种偏倚。
如研究某种止痛药物，研究实施者期望患者的疼痛减轻或消失，在询问时会不自觉地暗示研究对象；而研究对象也有可能取悦研究实施者，或知道此药物为止痛药，从而有意识的反映疼痛减轻。评价临床研究的结局时，尤其是主观评价的结局时，均可能由于研究人员或研究对象的主观心理作用造成不真实的结果。为避免此偏倚，应当实行盲法。RCT常使用的盲法有单盲、双盲和三盲。（表2）
单盲
在本研究中，如果研究实施者知道研究对象的分组和用药情况，但是研究对象不知道自己所处分组和用药情况，即仅对研究对象设盲，此为单盲。
双盲
如果除了研究者不知道分组和用药情况外，研究实施者也不知道分组和用药情况，即仅对研究实施者和研究对象均设盲，此为双盲。
在双盲实施过程中，可能会出现一种情况：假设本研究中007号研究对象在研究过程中出现了严重的不良反应，要分析原因以便采取对策，此时必须揭盲。揭盲后研究实施者就知道了007号研究对象在使用乙药。但是，研究实施者在分组时已经知道007号研究对象为B组，揭盲后便知道了所有B组研究对象均在使用乙药，这会出现一人揭盲人人揭盲的情况。要避免这种情况，严格而规范的双盲试验不是给每个研究对象一个组别，按组别发药；而是给每个研究对象一个编码，按编码发药。盲底则由专人统一保管。
要避免一人揭盲人人揭盲的情况，双盲的具体做法是：
① 研究设计者在随机化分组时，对每个研究对象分配一个设盲编码。如对006号研究对象分配1006的设盲编码，007号研究对象分配1007的设盲编码。
② 同时，分发的药品包装上也有与设盲编码一一对应的编码。
③ 在随机化分组完成后， 006号研究对象将分入B组，007号将分入A组。研究设计者在编码为1006的药品包装内分装乙药，在编码为1007的药品包装内分装甲药。同时仅给研究实施者提供研究对象序号、设盲编码和标有设盲编码的药品。
④ 而盲底则只有研究设计者知道，并由专人保管。此时，研究实施者按照顺序纳入研究对象后，仅给研究对象标有编码的药品即可。研究实施者和研究对象均不知道分组和用药情况。
这样做的优点是：出现严重不良反应需要揭盲时，只需个别地揭盲，不容易泄密。但需要注意的是，必须建立与健全专项的药品保管、领用和发放制度；领发药品的各个环节都要认真核对编码，防止出错。实际上，如此执行，也做到了分组隐匿。
需要注意的是，试验结束前盲底泄露或应急信件拆阅超过20%，双盲试验即告失败。
三盲
在双盲实施的时候，还有可能出现一种偏倚：数据监察和统计分析人员知道研究分组情况，可能会对数据有选择性的取舍，造成不真实的情况。如在双盲实施的过程中，对数据监察和统计分析人员也设盲，此为三盲。
在研究实施过程中，将所有的临床试验数据输入数据库并经过核查，确证准确无误将数据锁定后，才进行第一次揭盲，即分出A、B两组，但哪一组是试验组、哪一组是对照组并不清楚。之后进行统计分析，待A组和B组分析数据出来后，再第二次揭盲，即明确A、B两组分别代表试验组还是对照组。
盲法与前述分组隐匿的区别在于：分组隐匿主要控制一种选择偏倚，即控制研究实施者有倾向地选择研究对象进入试验组或对照组；而盲法除此之外，还能控制信息偏倚，即控制研究实施者、资料收集和数据分析者有倾向性的取舍研究结果。
四、开放试验
盲法是RCT的基本原则之一，但并不是所有的研究都必须采用或均能实行。比如比较某种手术与某药物治疗肺癌的效果，或者比较某种西药胶囊和中药汤剂治疗消化道溃疡的效果，就不必要，也没有条件实施盲法。在这种情况下，只能进行开放试验，即研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。
在开放试验中，盲法无法实施，但是分组隐匿仍然可以实施。同时可以考虑对结局评价者、数据监察和统计分析人员设盲。其优点是易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理，其主要缺点是容易产生偏倚。
看完上面的内容，你是不是对这些概念有了比较清楚的认识呢？看看下面来自于文献的一句话，是不是已经有比较清晰的认识了呢？
In this multicentre， randomised， open-label trial with masked endpoint assessment， patients with acute stroke were randomly assigned to....
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