STM：癌症治疗，来针致病菌试试？

(IvyP/译)得癌症了，治疗方法是给你打一针有害的细菌，这是要放弃治疗了吗?别急，最新的一项研究显示，向生长的肿瘤中直接注射某种细菌可以使其萎缩甚至消除，该疗法在长肿瘤的狗甚至是人类癌症患者身上获得了成功。研究论文于8月13日发表在期刊《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)上。

早在200多年前，医生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其根除。美国纽约市的外科医生威廉·科莱(William Coley)是第一个将这种方法运用在实际治疗中的人。在19世纪90年代，他开始向癌症患者体内注射活的链球菌来治疗肿瘤，其中两名患者因感染死亡。随后，他将注射物改为死细菌，最终成功治疗了超过1000名患者。这种注射剂后来被人们称作科莱毒素(Coley toxins)。科莱有时将细菌注射到肿瘤中，有时则注射到血液中，用这种方法，许多病人成功战胜了癌症。但是随着放疗、化疗以及手术等治疗方法的出现，科莱毒素治疗法很快退出了历史舞台。不过，1999年的一项对科莱毒素治疗法的再次分析表明，这种治疗方法的成功率与现代的癌症治疗方法不相上下。

左图为长有圆形细胞肉瘤和腹部转移瘤的患者，右图为患者接受科莱毒素治疗后，肿瘤组织缩小。图片来源：nature.com

近年来，人们开始重新尝试利用细菌进行癌症治疗，但都遇到了障碍。例如，一项临床实验中，病人接受了减活沙门氏菌静脉注射，结果显示该方法虽然安全，但对肿瘤几乎没有影响。在过去十多年间，来自约翰霍普金斯大学的癌症遗传学家贝尔特·福格尔斯泰因(Bert Vogelstein)和同事们一直把注意力放在了另一种细菌——生活在土壤中的诺维氏芽胞梭菌(Clostridium novyi)身上，它与能引起肉毒素中毒的肉毒杆菌(Clostridium botulinum)同属梭菌属(Clostridium)。研究论文的合著者，来自BioMed Valley Discoveries公司的癌症研究员萨乌拉赫·萨哈(Saurabh Saha)表示：“肿瘤组织中缺乏氧气，而这些细菌恰好喜欢缺氧环境。它们在肿瘤组织中不断增殖，最终杀死了肿瘤细胞。”研究者推测，这些细菌通过释放酶类来破坏肿瘤细胞，然后以细胞碎片为食。

研究者发现，将诺维氏芽胞梭菌的芽孢注入大鼠的脑瘤中可以延长其寿命。但在大鼠身上进行的研究，应用到人类身上经常失败，所以研究者们想要在与人类癌症患者更接近的动物身上测试这一方法。这一次，他们选择了狗。和人类一样，狗的基因多样性程度比大鼠要高。另外，狗在自然情况下和人一样会长肿瘤，而不像大鼠那样需要通过诱导产生肿瘤。

萨哈和同事们选择了16只患癌症的宠物狗，向它们的肿瘤中注射了诺维氏芽胞梭菌的芽孢。结果显示，其中6只狗体内的肿瘤萎缩或消失，另外5只的肿瘤停止生长。有几只狗需要接受额外手术，将分解后的肿瘤清除。在动物实验获得成功后，研究者们接下来在人类身上进行了安全性试验。接受治疗的是一位女性，她腹部的肿瘤已经转移到了身体其它几个部位，包括右肩。研究者们决定在她的右肩进行试验。虽然细菌的注射量比之前在狗身上的试验量的1%还低，但已经足矣减缓肿瘤生长。然而，这种方法引起了罕见的副作用：由于之前肿瘤已经扩散到肱骨并成为了骨结构的一部分，所以在杀死肿瘤细胞后引起了骨折，需要手术修复。最终，该病人死于其它部位的肿瘤扩散。

之前有研究显示，注射细菌不仅可以破坏肿瘤细胞，还能刺激免疫细胞攻击肿瘤。萨哈说：“由于该细菌只能在肿瘤内的厌氧环境中生存，因此治疗是有针对性的，能将肿瘤与正常细胞区分开来。”研究者们计划继续进行安全性试验，并希望确认该方法会对哪些类型的肿瘤有治疗效果。

萨哈和同事们还对诺维氏芽胞梭菌进行了基因改造，以降低其对人体的危险性，另外，由于该细菌接触氧气后就会死亡，因此它们的扩散能力受到了限制。尽管如此，试验中的一些狗和那位患者还是接受了抗生素治疗，医生和其它护理者也都采用了标准防感染措施，例如穿戴防护服和手套。

科罗拉多大学Flint动物癌症中心的癌症生物学家和兽医肿瘤学研究员道格拉斯·坛姆(Douglas Thamm)评价说：“这项研究很有意义，因为它证明了这种方法可以对‘真正的’肿瘤起到抑制作用，而不是那些实验室大鼠身上诱导出来的肿瘤。”不过，医生们可能需要将这种方法与其它疗法联合使用，例如放疗，以确保没有被细菌杀死的肿瘤细胞也能被彻底清除。

不过，这种新方法存在一个问题，那就是多数癌症病人并不是死于原发肿瘤，而是死于转移瘤，坛姆和霍夫曼担心直接向肿瘤中注射诺维氏芽胞梭菌可能会漏掉这些致命的转移瘤。霍夫曼表示：“如果想让细菌疗法有更广的适用范围以及更好的疗效，那么它必须能够治疗肿瘤扩散所引起的其他疾病。”

原始出处：

Roberts NJ1, Zhang L2, Janku F3, Collins A2, Bai RY4, Staedtke V5, Rusk AW6, Tung D2, Miller M2, Roix J2, Khanna KV6, Murthy R7, Benjamin RS8, Helgason T3, Szvalb AD9, Bird JE10, Roy-Chowdhuri S11, Zhang HH2, Qiao Y1, Karim B12, McDaniel J13, Elpiner A14, Sahora A15, Lachowicz J16, Phillips B17, Turner A18, Klein MK19, Post G13, Diaz LA Jr20, Riggins GJ4, Papadopoulos N1, Kinzler KW1, Vogelstein B1, Bettegowda C21, Huso DL12, Varterasian M2, Saha S22, Zhou S1.Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses.Sci Transl Med. 2014 Aug 13;6(249):249ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3008982.