近期质子泵抑制剂研究进展，你必须了解!
2017-02-26 MedSci MedSci原创
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡可减少胃酸由腺胃粘膜。它们通常可缓解胃酸反流症状或减轻胃食管反流病(GERD)患者的痛苦。质子泵抑制剂也可用于治疗消化性胃溃疡和由胃酸反流引起的食管损伤。伴随着PPI的长期、大量应用，以及应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡可减少胃酸由腺胃粘膜。它们通常可缓解胃酸反流症状或减轻胃食管反流病(GERD)患者的痛苦。质子泵抑制剂也可用于治疗消化性胃溃疡和由胃酸反流引起的食管损伤。伴随着PPI的长期、大量应用，以及应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。小M整理了近期有关PPI研究的新进展与大家分享。
最新研究发现，首次使用质子泵抑制剂（PPI）的患者慢性肾脏结局风险增加—包括慢性肾脏病（CKD）、CKD进展、终末期肾病(ESRD)—但无急性肾损伤（AKI）表现。研究结果于2月22日在线发表在 Kidney International 期刊。
PPI是公认的可增加AKI、急性间质性肾炎和CKD风险的危险因素。但PPI是否可增加隐性慢性肾损伤风险尚不明确。为此，来自退伍军人事务部圣路易斯医疗保健系统的Yan Xie和同事开展了一项研究，旨在探讨PPI相关性慢性肾脏病和其他慢性肾脏结局是否仅仅在存有AKI时才会发生。
该研究共纳入144，032例接受抑酸治疗的患者，首次使用PPIs者125，596例，首次使用H2受体拮抗剂者18，436例，比较两组患者肾脏结局。随访时间5年。
研究结果表明，由AKI介导的慢性肾脏病风险约为44.7%-46.7%。使用PPI与既往无AKI的患者慢性肾损伤风险增加相关。
近期，ClinicalGastroenterologyandHepatology杂志上的一项研究对ICU患者应用PPI与BSIs之间的关系进行了探索。医脉通整理如下：
研究人员于2008-2014之间在3家大型医院的重症监护中心开展了一项回顾性队列研究。主要暴露是在ICU将PPI用于应激性溃疡的预防。主要结局是血流感染，通过培养分析证实，在入住ICU≥48个小时后出现。受试者接受随访时间为入住ICU后30天或者直至死亡、出院、或血流感染。研究者应用多变量Cox比例风险模型，控制患者并发症和其他临床因素后，检查PPIs与BSI之间的相关性。
研究发现：
◆研究人员对24774例ICU患者进行了数据分析，包括756例在ICU时进展为BSIs的患者（3.1%）。
◆与没有PPI暴露患者相比较，接受PPI暴露患者的BSI累及发生率为3.7%vs2.2%（对数秩检验P＜0.01）。
◆调整潜在混杂因素后，在ICU中PPI暴露不会增加BSI风险（调整风险比，1.08；95%CI，0.91-1.29）。
◆此外，合并症、抗生素应用和机械通气独立地与BSIs风险增加有关。
在这项对ICU患者的回顾性研究中，给予PPIs预防出血不会增加血流感染风险。这些研究结果提示，关注血流感染不会影响在ICU应用PPIs的决策。
近日，消化病领域权威杂志Clinical Gastroenterology and Hepatology发表了一篇研究文章，研究人员旨在明确ICU患者使用PPI和BSIs之间的关系。
研究人员对在2008年至2014年期间入住由3个大型医院组成的医院网络中的14个ICU其中之一的成年患者（≥18岁）进行了一项回顾性队列研究。该研究的主要暴露因素为在ICU因应激性溃疡的预防所服用的PPI，主要结局为通过细菌培养分析证实的进入ICU后48小时或以后的BSI。研究人员对患者入住ICU或直至死亡、出院或发生BSI后在随访30天。在对患者的合并症和其他临床因素进行控制后，多变量Cox比例风险模型被用来评估PPIs和BSI之间的相关性。
研究人员分析了24774例ICU患者的数据，其中756例（3.1%）患者在ICU治疗期间发生了BSI。相比于未经PPI暴露的患者（2.2%），经PPI暴露的患者发生BSI的累积发病率为3.7%（对数秩检验，P＜0.01）。对潜在的混杂因素进行调整后，PPI暴露与在ICU治疗期间发生的BSI的风险增加无关（调整后的风险比为1.08；95%可信区间为0.91-1.29）。并发症、抗生素的使用和机械通气均与BSI的风险增加独立相关。
由此可见，在这项对ICU患者的回顾性研究中，给予PPI来预防出血与BSI的风险增加并无相关性。这些结果表明，关注BSI不应影响在ICU使用PPIs的决定。
近期，一项以人群为基础的病例对照研究显示质子泵抑制剂（PPIs）会增加李斯特菌病风险。这项研究结果发表在Clinical Infectious Diseases杂志上，进一步证明李斯特菌病风险随着时间而降低。
为了进一步研究这种相关性，研究人员对丹麦健康登记处信息和李斯特菌病监测数据进行检查。他们的分析包括721例年龄≥45岁的李斯特菌病患者，这些患者的单核细胞增生李斯特菌检查呈阳性（1994年7月1日至2012年12月31日），以及34844例相匹配对照。
根据数据分析，12.8%的病例患者和2.8%的对照者当前正在应用PPIs，相比于不接受PPIs治疗的患者，上述患者有高于3倍的可能进展为李斯特菌病（OR=2.81；95% CI，2.14-3.69）。以这项研究结果为基础，研究人员评估因PPI使用造成李斯特菌病总人群归因分数为8.3%。PPI应用与李斯特菌病之间的相关性在调整最新处方日期后仍然具有显著性（OR=2.56；95% CI，1.62-4.04），而且随着年龄变小和合并症水平减少，这种相关性增加（P＜0.001）。此外，同时接受糖皮质激素治疗的患者处于李斯特菌病高风险中（OR=4.61；95% CI，3.01-7.06）。
“我们发现由于李斯特菌病患者身体虚弱不能完全解释PPI与患者组ORs所观察到的相关性，因为包括了最虚弱患者即最年轻患者和具有最低合并症指数评分患者。在效应-衡量调整分析中，这种相关性仍具有统计学显著性，”Jensen和同事们写道。
“PPIs一般被认为是安全的而且没有严重不良反应，但是，这种观点正在面临改变，”Jensen和同事们总结道。“相关证据正在增加，PPI可能对肠道感染风险有生物学因果效应，包括食源性感染例如沙门氏菌、弯曲杆菌和李斯特菌。”
来自斯坦福大学的Colin R. Lenihan研究小组开展了一项病例对照研究，旨在评估PPI与髋骨骨折的相关性。该研究共纳入231例肾移植后髋骨骨折患者，对照组为15，575例髋骨骨折日期、年龄、性别、种族和移植年份相同的患者。
小量PPI暴露：骨折前一年PPI暴露天数<80%；大量PPI暴露：骨折前一年PPI暴露天数≥80%。
髋骨骨折前一年，实验组PPI暴露者共65.4%，其中PPI大量暴露者占34.6%；对照组PPI暴露者共57.4%，其中PPI大量暴露者占28.9%。髋骨骨折与PPI暴露的比值比为1.55 (95% CI, 1.18-2.05)，与PPI大量暴露的比值比为1.65 (95% CI, 1.2-2.27)。校正人口统计学特征，临床和药理学变量后，该相关性依然存在。PPI暴露与髋骨骨折的比值比为1.39 (95% CI, 1.04-1.84)，PPI大量暴露与髋骨骨折的比值比为1.41 (95% CI, 1.02-1.95)。
此外，髋骨骨折风险增加与PPI 暴露和暴露时间呈剂量依赖性。但PPI与髋骨骨折相关的具体机制尚不清楚。
研究者称，“该研究表明，PPI暴露与肾移植受者髋骨骨折相关。但也存在一定的研究局限性，如可能存在潜在残余混杂因素。需进一步研究证实。”
质子泵抑制剂（PPI）可能会降低华法林相关严重上消化道出血风险，但能证实对这种指征进行PPI治疗具有疗效的证据较为有限。对于服用华法林同时加入抗血小板药物或非选择性非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者，这将进一步增加的胃肠道出血的风险，因此，PPI的胃保护作用对这些患者特别重要。
这项回顾性队列研究在田纳西州医疗补助计划和5%国家的医疗保险样本两个研究人群中开始华法林治疗的患者中进行，并确定了97,430例新发华法林治疗患者，以75,720人/年进行后续随访。该研究的终点为可通过服用PPI来预防的上消化道出血和其他部位出血而住院。
在服用华法林但未联合PPI治疗的患者中，每年每10,000人中就有119人因上消化道出血而住院，而在那些服用华法林联合PPI治疗的患者中因上消化道出血而住院的风险降低了24%（调整后的风险比为0.76；95%可信区间为0.63−0.91），而因消化道其他部位出血而住院（风险比为1.07；95%可信区间为0.94−1.22）和非消化道出血而住院（风险比为0.98；95%可信区间为0.84−1.15）的风险均没有显著降低。同时使用抗血小板药物或非甾体类抗炎药的患者中，那些服用华法林但未联合PPI治疗的患者每年每10,000人中就284人因上消化道出血而接受治疗，而联合PPI治疗的患者风险降低了45%（风险比为0.55；95%可信区间为0.39−0.77）。联合PPI治疗在未使用抗血小板药物或非甾体类抗炎药的华法林患者中无明显的保护作用（风险比为0.86；95%可信区间为0.70−1.06），而且在这两个研究人群中的研究结果相类似。
由此可见，对在田纳西州医疗补助计划和5%国家医疗样本两个研究人群开始华法林治疗的患者进行分析，联合PPI治疗与华法林相关的上消化道出血风险降低有关；并且在同时服用抗血小板药物或非甾体类抗炎药的患者中这种风险降低最多。
近日，来自于美国加利福尼亚奥克兰凯萨医疗机构研究部门的Douglas A Corley教授及其研究团队在消化病领域顶级杂志Gastroenterology上发表了一篇文章，该项目为以社区为基础的病例对照研究，旨在评估胃酸抑制药物的使用和随后的铁缺失风险之间的相关性。
研究人员比较了77,046例新诊断的铁缺失患者（1999年1月至2013年12月）与389,314例对照者以往药物治疗（暴露）情况、临床结局和使用电子数据库所带来的潜在混杂因素。研究者排除了有预先存在铁缺失危险因素的患者，采用条件Logistic回归对相关性进行了估计。
在病例组中，2343例（3.0%）患者接受了2年以上的PPIs治疗和1063例（1.4%）患者接受了2年以上的H2RAs（不使用PPI）治疗。在对照组中，3354例（0.9%）患者接受了2年以上的PPIs治疗和2247例（0.6%）患者接受2年以上的H2Ras治疗。
经2年以上PPIs治疗（调整后的比值比为2.49；95%可信区间为2.35-2.64）和2年以上的H2Ras治疗（比值比为1.58；95%可信区间为1.46-1.71）均与后续的铁缺失风险增加有关。在接受PPI治疗的群体中，高剂量PPI治疗与铁缺失相关性更强（＞1.5 vs.＜0.75 PPI片/天；P相互作用=0.004），当停药后相关性减弱（P趋势＜0.001）。在那些接受＞1.5片/天的人中这种最强的相关性至少可以持续10年（比值比为4.27，95%可信区间为2.53-7.21）。在其他常用的处方药中没有发现类似的强大相关性。
由此可见，在没有已知的铁缺失危险因素的患者中，使用2年以上的胃酸抑制剂与后续铁缺失风险增加相关，而且这种相关性随着抑酸制作用的增加而加强，随着停药而减弱。
最近，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇来自美国帕洛阿尔托斯坦福大学医学院的Colin R. Lenihan博士及其团队的研究文章，旨在明确在肾脏抑制接受者中服用PPI与髋部骨折之间的相关性。
该研究采用病例对照研究，研究人员通过美国肾脏数据系统确定了231例首次髋部骨折的肾脏移植患者。在髋部骨折指示日期，研究人员给病例组匹配了15,575例在年龄、性别、种族和移植年份方面相当的对照者，该研究的预测指标为PPI的服用情况，主要结局事件为首次髋部骨折。
在髋部骨折指示日期前一年，病例组被给予PPI处方的比例为65.4%，而对照组为57.4%。此外，34.6%的病例和28.9%的对照者在髋部骨折指示日期前一年内>80%时间在服用PPI（高剂量PPI服用者）。髋部骨折与任何剂量和高剂量PPI服用者未经调整的比值比分别为1.55（95%可信区间为1.18-2.05）和1.65（95%可信区间为1.2-2.27）。
当对基础人口统计学、临床和药理协同因素进行调整后，服用任何剂量和高剂量PPI仍与髋部骨折存在相关性，其比值比分别为1.39（95%可信区间为1.04-1.84）和1.41（95%可信区间为1.02-1.95）。
总之，PPI的使用与美国肾移植人群髋部骨折风险存在相关性。
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看来药物治疗要多学习才行
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