Nat Commun：反毒为药！河豚毒素或许成为新一代精准局部麻醉剂
2019-06-16 杜贝贝 生物探索
河豚，长相可爱，肉质鲜美，一直是日料餐桌上“难得一口”的美味。是的，这“难”就难在它的体内充满致命毒素！误食一口可能就会付出生命的代价。
河豚，长相可爱，肉质鲜美，一直是日料餐桌上“难得一口”的美味。是的，这“难”就难在它的体内充满致命毒素！误食一口可能就会付出生命的代价。
但，不得不说情人眼里出西施，这一致命的河豚毒素在医学研究者眼中可是“难得一见”的心头肉！不怕告诉你，粉上它的原因就是：这种致命毒素竟然具有抗击疼痛的神奇能力！
最近，来自波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的研究人员们在《Nature Communications》杂志上更新了对这一神奇能力的最新研究成果。他们发现，河豚毒素中含有少量的缓释制剂，能够有效抑制神经传递疼痛信息的通道，对于开发局部麻醉剂具有临床和科学意义。同时，这种抑制作用不仅安全性高，针对性强，还持久性好，副作用少，能够有效规避目前临床类阿片类药物的不足。
“反毒为药”的猜想
河豚毒素，学名叫做tetrodotoxin（TTX），是一种天然的钠通道阻滞剂（S1SCB），通过堵塞细胞膜上的通路来阻止信息传递。也正是这一特殊性成就了河豚的“致命”魅力！一旦你误食其带有毒性的肉质，便能够在超强持久力的毒素释放中造成横膈膜瘫痪，直至窒息和死亡。
但让人觉得不可思议地是，这种“毒性”竟然在理论上可谓是疼痛抑制剂的“上乘之选”！
Daniel Kohane博士 图片来源：波士顿儿童医院
于是，波士顿儿童医院生物材料和药物输送实验室主任Daniel Kohane博士根据自身多年对神经毒素的研究，想到：如果尝试将河豚毒素精准投放到受损组织中，并控制其阻断钠离子通路的速率，或许就能 “反毒为药”，发挥它在止痛上的新优势。
他还惊喜的发现，“与人工制药不同的是，这种天然的钠通道阻滞剂似乎不会引起癫痫发作或心律失常，并且没有太多局部组织毒性，这将是突破传统局部麻醉药新思路。”
局部“控毒”成为试验关键
说干就干！Kohane博士与同样对河豚毒素感兴趣的Chao Zhao博士、Andong Liu博士一拍即合，立马组织起团队验证这一猜想。
研究人员们尝试了多种方法来验证猜想。 然而，让人沮丧的是，由于毒性太强试验不断失败。这让Kohane博士意识到，如何减轻其毒性成为巨大的挑战。同时，研究人员们还发现，如果要控制其毒性，不仅要控制TTX的载药量，还需要控制其渗透的速率。
因此，研究人员们基于此事实，改进了试验的方法。他们依据聚合物的亲水性来调节TTX的释放速率的知识，选择将TTX结合到三醇二羧酸和乙二醇的聚合物“骨架”上，形成强大的“增强渗透“化学键。并将其注入大鼠的坐骨神经中，通过体内的酯键发挥天然水解作用， 化解该化学键，进而控制毒素释放的速率，最终将毒素安全且精准的投放到目标组织中。
Kohane博士对此方法解释到：“使用增强剂，可以让无效的药物浓度变得有效，但不会增加全身毒性。”
没有副作用的疼痛缓解药物
在试验过程中，研究人员们还惊喜的发现， 80μg的TTX竟然能够起到神经阻滞作用长达三天之久。这简直就是临床试验梦寐以求的福利啊！
Kohane博士兴奋地表示：“我们所展示的是，可以通过控制其剂量或释放速率得到一系列不同时长的神经阻滞，适合不同临床试验的需要。例如，医生可以用它麻醉病人，以至于做完一台手术不用多次加注麻药。 饱受癌症疼痛折磨的人也可以通过它抑制痛苦，而这个时长当然是越久越好。“
当然，我们还有不得不考虑的问题， 那就是这一疼痛缓解剂是否会有副作用。总所周知，阿片类药物作为目前常用的疼痛管理药物，它的滥用常常导致多种神经问题，严重时还会造成死亡。在本次试验中，研究人员们也关注到了副作用这一问题，在接受多种剂量注射的大鼠模型中，并未出现任何死亡，甚至坐骨神经中也并没有出现对侧运动功能障碍。
Kohane博士也在一次采访中也提及此事，他说：“我们给大鼠注射了含有20μg河豚毒素的聚合物，这剂量足以杀死它们10次以上，但结果却是他们没有任何毒性迹象。所以这些东西真的很安全。“
研究人员们对此研究结果都充满希望。他们认为，这将成为精准治疗局部慢性疼痛的新方法。也相信这项技术具有可扩展性，能够被广泛用于临床试验中。
还是那句话，不是世间缺少美，而是我们缺少发现美的眼睛。如果你在实验室抓耳挠腮没有新的解决办法时，请推开实验室的门，走向大自然，它总会告诉我们更好的方法来帮我们解决难题。
原始出处：Chao Zhao, Andong Liu, Claudia M. Santamaria, et al. Polymer-tetrodotoxin conjugates to induce prolonged duration local anesthesia with minimal toxicity. Nat Commun. 12 June 2019
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