J NATL CANCER I：利用全部外显子测序，以稀有变异、基因为基础对遗传性黑色素瘤的进行关联研究
2017-06-15 MedSci MedSci原创
我们对许多疾病（包括黑色素瘤）中的常见变异的理解取得了非凡的进展。由于罕见的编码变体的贡献没有得到充分的表征，我们对家族性皮肤黑色素瘤（CM）和眼睛黑色素瘤（OM）的外显子基因进行了关联研究。这种大型罕见变异种系关联研究的结果进一步定义了遗传性黑色素瘤的突变景观，并将EBF3作为可能的CM倾向基因。
背景：我们对许多疾病（包括黑色素瘤）中的常见变异的理解取得了非凡的进展。由于罕见的编码变体的贡献没有得到充分的表征，我们对家族性皮肤黑色素瘤（CM）和眼睛黑色素瘤（OM）的外显子基因进行了关联研究。
方法：使用11 990个联合处理的个体DNA样品，进行全部外显子测序，然后使用GATK（Genome Analysis Toolkit）进行大规模联合变异调用。PLINK / SEQ用于遗传变异的统计分析。使用四个模型来估计不同类型变异之间的关联。在2D和3D增殖测定中使用三种人黑素瘤细胞系进行体外功能验证。使用裸鼠中的人黑素瘤A375黑素瘤细胞的异种移植物评估体内肿瘤生长（每组8只小鼠）。 所有统计检验均为双侧。
结果：在OM（n = 99）队列和CM队列（n = 273）中，分别检测到BAP1（Pmin = 3.83×10-6）和CDKN2A（Pmin = 6.16×10-8）的强信号。然后使用来自一组132个家族黑素瘤病例和4769个英国来源的对照（联合P = 1.37×10-5）的种系数据评估EBF3。有时，EBF3表达的丧失与肿瘤进展，较差的结果和高MITF肿瘤发生相关。在功能上，黑素瘤细胞中EBF3的诱导，在体外可以减少细胞生长，在体内可以延缓肿瘤形成，并减少MITF水平。
结论：这种大型罕见变异种系关联研究的结果进一步定义了遗传性黑色素瘤的突变景观，并将EBF3作为可能的CM倾向基因。
原文出处：
Mykyta Artomov，Alexander J. Stratigos，Ivana Kim，et al.Rare Variant， Gene-Based Association Study of Hereditary Melanoma Using Whole-Exome Sequencing.[J].J Natl Cancer Inst (2017) 109 (12)： djx083. DOI：https：//doi.org/10.1093/jnci/djx083
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