J Virol：MERS-CoV 4a蛋白通过抑制SG的形成，促进病毒的翻译，从而导致病毒的有效复制
2018-09-30 ipsvirus 病毒学界
中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)是典型的冠状病毒，能够导致呼吸衰竭，且病死率高，但目前尚无有效的抗病毒药物和疫苗。
中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)是典型的冠状病毒，能够导致呼吸衰竭，且病死率高，但目前尚无有效的抗病毒药物和疫苗。应激颗粒(SG)的形成通常是由于应激所致的翻译停止所致，SG的形成对病毒复制的影响因病毒而异，而SGs在冠状病毒(CoV)复制中的意义尚不清楚。本研究探讨了SGs在中东呼吸综合征(MERS)-CoV复制中的生物学作用。数据表明，MERS-CoV 4a辅助蛋白通过与双链RNA结合，抑制蛋白激酶R(PKR)介导的真核起始因子2亚基磷酸化而抑制SG的形成，促进了病毒mRNAs的翻译，从而产生了更加高效的病毒复制。
本文首先确定MERS-CoV-Δp4（缺失ORFs 4a and 4b）能够在HeLa/CD26 细胞中引起SG，从而进一步对比野生型与缺失型在Vero与HeLa/CD26的生长曲线，发现SG能够抑制病毒的复制。MERS-CoV-Δp4在HeLa/CD 26细胞中的复制激活了PKR，诱导eIF2α磷酸化和强烈的翻译抑制，从而导致SG的形成，在MERS-CoV-wt感染的HeLa/CD 26细胞中，4a介导的PKR激活抑制可能会阻止eIF2α磷酸化，允许病毒和宿主进行翻译，从而阻止SG的形成。在MERS-CoV-Δp4感染HeLa/CD 26细胞中具有固有抗病毒反应。
作者提出假设SG的形成诱导天然免疫反应的激活，从而抑制病毒的复制，或者病毒mRNAs储存在SGs中，无法翻译，从而导致病毒翻译效率低下。在提出后作者也针对相应的问题进行了不同的试验。作者首先证明MERS-CoV mRNAs 不局限于SGs中。作者利用荧光原位杂交(FISH)技术将探针与所有病毒mRNAs结合在一起，对病毒mRNAs进行了可视化分析，发现病毒mRNAs和eIF4A缺乏清晰的共定位，这表明大多数病毒mRNAs并不局限于SGs中。而且SG的形成能够干扰MERS-CoV的复制，SG的形成通过隔离与SGs翻译有关的各种因素来阻止翻译，从而导致病毒复制效率低下。而且作者发现仅缺失4a基因就足以抑制感染细胞中SG的形成。
这篇文章第一次揭示了SG在CoV复制中的生物学意义，对深入了解MERS-CoV与抗病毒应激反应之间的相互作用具有重要的意义。
原始出处：Nakagawa K, Narayanan K, Wada M, Makino S. Inhibition of Stress Granule Formation by Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus 4a Accessory Protein Facilitates Viral Translation, Leading to Efficient Virus Replication. J Virol. 2018 Sep 26;92(20). pii: e00902-18.
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