对话检验与临床：科学应用，合理解读 ——血清标志物优化甲状腺疾病临床诊疗

甲状腺疾病是临床常见病和多发病，根据流行病学统计数据，近年来我国的甲状腺疾病发生率呈现快速上升趋势。在近日举办的“第十届全国临床实验室管理学术会议（2018 NCCLab）”上，上海复旦大学附属华山医院检验医学科林勇教授和上海交通大学附属第六人民医院核医学科陆汉魁教授从临床结合检验的角度，围绕甲状腺血清标志物的实验室检测与临床解读，进行了深入探讨与分享。

林勇教授指出：“甲状腺疾病是一种相对简单而又复杂的疾病，非常依赖实验室检测。主要由于甲状腺疾病疑难情况较少，各类指标都有明确的定义，临床应用时间较长，诊疗模式相对成熟。但同时，甲状腺检测的指标多，相互之间有交叉，不同检测结果差异大。因此，如何加强临床和实验室的沟通与交流，如何动态系统地解读检测指标，如何正确处理不同检测平台的差异以及干扰因素的影响，都是目前甲状腺疾病诊疗过程中亟待进一步解决的问题。” 

上海复旦大学附属华山医院检验医学科林勇教授

加强临床与实验室沟通，科学应用血清标志物

甲状腺功能紊乱或激素分泌异常可引起人体神经系统、循环系统、消化系统等多系统出现异常症状，甚至可以危及生命。早检测、早诊断，有助于甲状腺功能紊乱的及时评估及治疗。随着血清学检测性能的不断提升，血清标志物检测在甲状腺疾病诊疗中的应用价值日益凸显。

现阶段常见的甲状腺疾病检查指标主要包括：甲状腺素（TT4）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）等功能指标及甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、TSH受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、降钙素（Ctn）等蛋白和自身免疫指标。

TRAb、TPOAb、TgAb是目前明确的甲状腺自身免疫抗体。甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺激素合成过程中的关键酶，其抗体——TPOAb由B淋巴细胞产生，与甲状腺组织免疫性损伤密切相关，一定程度上代表甲状腺自身免疫障碍。

“值得注意的是，TPOAb也是妊娠期间的甲状腺功能紊乱和产后甲状腺炎的危险因素，具有重要临床价值。”陆汉魁教授强调，“根据Negro等进行的一项前瞻性研究，TPOAb阳性孕妇如果不进行治疗，TSH水平会随着妊娠的进展而逐渐增高；而接受L-T4治疗，TSH水平可快速回归正常水平。研究结束时，TPOAb阳性未治疗的妇女中仅19%在分娩时TSH水平正常。总体来说，TPOAb阳性患者在妊娠前三个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺可能出现亚临床甲减或者临床甲减。”

上海交通大学附属第六人民医院核医学科陆汉魁教授

此外，在临床应用中，TPOAb和TgAb的联合检测是诊断自身免疫甲状腺疾病的主要依据，并可应用于甲状腺炎的诊断、鉴别诊断、疗效检测、预后评估，甲状腺癌的诊断和监测，以及孕期和产后甲状腺炎的筛选。

对此，陆汉魁教授指出：“甲状腺实验室检测的指标多，个体差异大，不同检测结果差异大，临床应用问题也较多。因此必须加强临床与实验室的沟通，科学应用血清标志物，以期更好地满足对于患者诊疗的全面性及个体化进程分析。”

动态监测血清标志物，实现临床获益最大化

根据临床分型，甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化型甲状腺癌（UTC）。其中，PTC占85%-90%，FTC约占10%，二者统称为分化型甲状腺癌（DTC）。DTC约占甲状腺癌的90%，预后相对良好，但初治后10年内复发风险高。所以，DTC的术后评估与随访至关重要。

Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体糖蛋白复合物，仅在正常的甲状腺细胞和DTC细胞中产生，在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原，Tg是甲状腺组织特有的生物标志物和DTC最关键的血清学指标。甲状腺滤泡破坏、甲状腺机能亢进等甲状腺良性疾病以及DTC都可能导致血清Tg升高。尤其当正常甲状腺被全部清除（清甲）后，Tg的唯一来源是DTC细胞活动释放。因此，临床上将Tg作为DTC手术后和清甲治疗后的主要判断指标，是随访监测DTC转移、预测DTC复发、选择后续治疗、疗效判断及预后评估的重要参考。

值得注意的是，10%-25%的人群血液内存有不同程度的TgAb阳性表达，是目前干扰血清Tg检测的准确性的主要因素。因此对患者检测血清Tg时，应同时检测TgAb。根据最新发布的《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017版）》，DTC全甲状腺切除术后应常规检测Tg与TgAb，且选择同一厂商的Tg和TgAb检测试剂以确保检测结果的可比性，对动态风险分层进行持续评估，指导DTC随访方案及治疗决策的调整。

此外，美国甲状腺协会（ATA）2015年发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》同样推荐在患者最初随访过程中，应每6-12月检测血清Tg，高危型患者监测应更为频繁；甲状腺激素替代治疗患者应至少每隔12个月检测Tg血清水平；在随访中每次测定Tg时应同时定量测定TgAb，且应在同样的实验室、采用同种方法测定。

陆汉魁教授表示：“临床实践中，必须深化抗体指标的认识，每个患者指标的动态变化是治疗监测和疗效判断的主要依据，比如DTC患者需要长期动态监测血清Tg和TgAb。但由于目前不同诊断试剂平台检测下限、灵敏度、稳定性、检测范围差异较大，检出的结果并不一致，可能影响临床的准确判断，建议使用同一厂商的检测试剂，以更好地实现临床获益最大化。”

循序渐进排除干扰，确保检测结果的准确性

临床应用过程中，包括TSH在内的多种甲状腺血清功能指标在大多数情况下都能得到准确的检测结果、满足临床需求。但需要注意的是，药物的干扰、垂体慢反应的影响、垂体其他激素的干扰、孕期、检测试剂、检测设备的稳定性及人为误差都是影响检测结果准确性的因素。

“当遇到可疑或不一致的结果时，需要进行循序渐进、多步骤地排除各种干扰因素。”陆汉魁教授指出，“近期生物素对免疫检测，特别是甲状腺检测的干扰和影响也引起了广泛重视。实际上除了药物，生物素在食物中同样常见，大多数检测平台也都考虑到了此类干扰风险，因此小剂量的生物素对检测影响不大。未来研究重点可能将集中在生物素干扰甲状腺检测的具体原因和机制探索方面，包括生物素累积达到多少的上限才会产生干扰。临床医生对于某些特殊人群，如服用大量维生素B7治疗多发性硬化症的患者，需要仔细询问和鉴别，确保在最后一次生物素给药后至少8小时后再进行检测取样。”

为了满足临床日益增加的检测需求，作为全球体外诊断领域的领导者，罗氏诊断目前能够提供全面的甲状腺实验室检测方案，覆盖功能指标：TSH、FT3、FT4、TT3、TT4T-Uptake（甲状腺素结合力检测），抗体指标：TRAb、TPOAb、TgAb以及肿瘤相关检测：高敏二代Tg、Ctn（降钙素），具有更高灵敏度，更强抗干扰能力和更好的稳定性，有助于进一步提高诊断特异性，客观精准反映病程，为临床提供更高参考价值的检测结果，全面优化甲状腺疾病的临床诊疗。

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