Nature:新型肿瘤免疫疗法,摧毁胰腺癌

2020-03-03 医药魔方Pro 医药魔方Pro

免疫疗法在治疗癌症方面大有前途。但到目前为止,这类疗法只对约20%的癌症患者有效。为了改善这一现状,研究人员正在寻找新的方法来调动免疫系统以摧毁肿瘤。   先前,大部分免疫疗法药物作用于免疫细胞T细胞。以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点抑制剂能够释放T细胞上的“刹车”,刺激它们对肿瘤发起攻击。不过,这类药物似乎对那些在治疗开始前肿瘤就被T细胞“入侵”患者的疗效最好。然而,问

免疫疗法在治疗癌症方面大有前途。但到目前为止,这类疗法只对约20%的癌症患者有效。为了改善这一现状,研究人员正在寻找新的方法来调动免疫系统以摧毁肿瘤。

先前,大部分免疫疗法药物作用于免疫细胞T细胞。以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点抑制剂能够释放T细胞上的“刹车”,刺激它们对肿瘤发起攻击。不过,这类药物似乎对那些在治疗开始前肿瘤就被T细胞“入侵”患者的疗效最好。然而,问题是,大多数患者的肿瘤中没有太多T细胞。

为了开发一种适用于更多患者的免疫疗法,科学家们一直在寻找能够用于对抗癌症的其它类型免疫细胞。

 

来源:Nature

 

2月19日,最新发表于Narure杂志上的一项研究中[1],来自Memorial Sloan Kettering 癌症中心的研究人员报告了一个有希望的候选者——一组被称为先天淋巴细胞(innate lymphoid cells,ILCs)的免疫细胞。这些细胞存在于许多不同的组织中,在正常的休眠状态下似乎有轻微的抗肿瘤作用。而这项新研究揭示,用药物激活先天淋巴细胞(ILCs)可调动T细胞来缩小胰腺癌肿瘤。这一发现可能非常重要,因为被称为“癌症之王”胰腺癌对现有的检查点抑制剂药物没有响应。

先天淋巴细胞(ILCs)是机体先天免疫系统的一部分。在先天免疫系统中,免疫细胞发挥着对感染和其它威胁的初步防御作用,会通过激活T细胞进一步放大免疫反应。先天淋巴细胞(ILCs) 在10年前才被发现,之前并未受到开发免疫疗法的研究者们的重视。

近几年,癌症研究人员对先天免疫细胞显露出更多的兴趣。在该研究中,Memorial Sloan Kettering 癌症中心的Vinod Balachandran博士及其合作者调查了是否先天淋巴细胞(ILCs)在机体防御癌症中发挥了作用。

研究小组首先观察了人类胰腺肿瘤,看看是否存在先天淋巴细胞(ILCs)。结果发现,与正常器官相比,先天淋巴细胞(ILCs)的一种亚型ILC2s(Group2 innate lymphoid cells)在肿瘤中大量存在,表明它们能够响应肿瘤。此外,肿瘤中ILC2s水平更高的胰腺癌患者寿命更长,表明ILC2s可能具有抗癌功能。

接着,研究小组测试了是否ILC2s有助于控制小鼠体内的肿瘤。结果显示,消除ILC2s会导致小鼠胰腺肿瘤生长更快。

基于这些发现,Balachandran博士等思考:如果ILC2s有抗癌倾向,也许他们能够找到激活这类细胞的方法。

IL-33-ILC2轴激活组织特异性抗癌免疫(来源:Nature)

进一步的研究发现,ILC2s表面有受体来控制它们是否增加。而一种名为白介素-33 (IL-33)的蛋白质能够激活ILC2s,并导致ILC2s和T细胞都扩增,进而导致肿瘤缩小。在不含ILC2s的小鼠中,IL-33未能缩小肿瘤,表明ILC2s是介导抗肿瘤作用的关键。

由于ILC2s与T细胞有关,而T细胞表面起“刹车”作用的检查点蛋白限制了其抗肿瘤活性,因此,Balachandran博士团队想知道,是否这些检查点蛋白也会是ILC2s的“刹车”。

研究结果显示,当被IL-33激活后,ILC2s会在其表面表达一种重要的检查点蛋白——PD-1。这一发现非常有意义。因为,PD-1也是T细胞最重要的“刹车”蛋白,但PD-1抗体对胰腺肿瘤没有很好的疗效。而Balachandran博士等人的发现表明,用IL-33处理小鼠可能使胰腺肿瘤对PD-1抗体变得敏感。

PD-1阻断激活肿瘤ILC2s(来源:Nature)

最后的实验证明了这一猜想。当研究人员用IL-33联合PD-1抗体处理小鼠时,肿瘤缩小得更厉害。通过添加IL-33激活ILC2s似乎是PD-1抗体对小鼠胰腺肿瘤有效的关键。

来源:Nature

 

总结来说,该研究发现,ILC2s是一种可用于胰腺癌免疫治疗的抗癌免疫细胞。PD-1抗体可解除ILC2细胞固有的PD-1抑制,从而扩大肿瘤ILC2群,增强抗肿瘤免疫力。由于ILC2s和T细胞在人类癌症中共存,并具有共同的刺激和抑制通路,因此,共同靶向抗癌ILC2s和T细胞的免疫治疗策略可能具有广泛的应用价值。

Balachandran博士及其团队目前正致力于开发一种能激活人体ILC2s的药物。“我们的这一发现是个信号,预示着新的免疫疗法即将出现。” 他说。

相关论文:

[1] John Alec Moralet al. ILC2s amplify PD-1 blockade by activating tissue-specific cancer immunity. Nature(2020).

参考资料:

1# Recently Discovered Immune Cell Type May Be Key to Improving Pancreatic Cancer Immunotherapy(来源:Memorial Sloan Kettering 癌症中心)

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ASCO 2020年度胃肠道癌专题讨论会:礼来的pegilodecakin未达到试验预期

III期试验(SEQUOIA研究)的详细结果表明,礼来公司的免疫疗法pegilodecakin除了未改善胰腺癌患者总体生存期(主要终点)外,还无法显著改善无进展生存期(PFS)和总体响应率(ORR)。