2015年度心血管领域热点盘点
2016-01-06 佚名 心在线
2015年，心血管领域涌现出了不少有重要意义的临床研究。近日，PracticeUpdate网站邀请心血管领域的知名学者选出其认为的年度热点研究。Dr. Joerg Herrmann：PURE研究之握力的预测价值作为一位医生，即使身处当今的数字化时代，也有一些研究结果出乎意外之外。在医生看见一位患者时，会对其身体情况有一个直接的感受。今年公布的PURE研究提示，握一握患者的手将提供更多的信息。当
2015年，心血管领域涌现出了不少有重要意义的临床研究。近日，PracticeUpdate网站邀请心血管领域的知名学者选出其认为的年度热点研究。
Dr. Joerg Herrmann：PURE研究之握力的预测价值
作为一位医生，即使身处当今的数字化时代，也有一些研究结果出乎意外之外。在医生看见一位患者时，会对其身体情况有一个直接的感受。今年公布的PURE研究提示，握一握患者的手将提供更多的信息。当然，握手可以告诉某人的个性。在要求患者用力紧握时，也可以评估患者的肌肉力量。经过进一步校准发现，患者的握力与心血管预后之间的线性关系甚至比血压数值更强。
对于医生而言，简单一个握手动作就可以告诉很多有价值的信息，不仅可以表达对患者的关心，而且可以获得对患者临床预后的感觉。基于这样的原因，今年，美国梅奥医院的Dr. Joerg Herrmann将PURE研究列为2015年度心脏病学的热点之一。
前瞻性城乡流行病学（PURE）研究共计17个国家参加，入选超过15万例城乡居民，受试者年龄在35岁至70岁之间，随访大约4年，来自中国的居民占1/4左右。之前已有多项PURE研究结果公布。
今年发表在《柳叶刀》上的这项PURE研究分析中，使用手柄测力计来测量握力，握力定义为受试者尽量握住物体时的力量。结果显示，握力每下降5公斤，因任何病因而死亡的风险就升高16%，心脏病发作和卒中的风险则分别上升7%和9%。而且，这项分析还发现，握力比收缩压更能预测死亡。在研究中，那些握力衰退速度较快的人群，患病风险更高。人的最大握力随着年龄增长会慢慢减退。
研究者称，对于个体的死亡和心血管疾病风险预测，握力可能是一种简单、廉价的测试方法。通过测量患者的握力，医生也许可以制定出更好的营养指导、运动计划及其他干预措施，以改善患者的健康状况。
Dr. Douglas Mann：扩张型心肌病患者的左室功能与结构能恢复吗？
来自美国华盛顿大学医学院Barnes-Jewish医院的Dr. Douglas Mann认为，2015年度心力衰竭领域最吸引人的研究是Dr. Merlo及其同事发表的一项结果令人喜忧参半的试验。
Dr. Merlo及其同事在接受循证药物治疗的扩张型心肌病患者中，观察了左室功能和结构的恢复情况，左室功能恢复定义为左室射血分数>50%，左室结构恢复定义为左室舒张末内径<33 mm/m2。研究人员采用系列影像学评估，纵向随访这些患者长达8年。
Dr. Merlo及其同事发现，随访20个月时，在408例患者中，63例（15%）患者的左室功能恢复。而在这些左室功能恢复的患者中，38例（60%）显示，在长期随访（103±9个月）过程中，其左室结构和功能得到持续改善。更重要的是，这些左室结构和功能得到持久恢复的患者，在长期随访中，与那些初始病情稳定、但随后恶化的患者相比，其无心脏移植的生存率明显提高。
为什么这项研究对于心脏科医生而言是如此重要？首先，Dr. Merlo及其同事开展的这项研究是迄今针对扩张型心肌病患者规模最大的试验，而且随访时间最长，并且对这些接受现有最佳药物治疗的患者进行了左室功能和结构的连续影像学评估，有详细的数据。尽管之前也在临床试验患者中观察到相似的结果，但是，临床试验中的患者往往不能代表临床实践中遇到的"真实世界"患者。
其次，可能更重要的是，这项研究首次显示，在药物治疗下左室结构和功能初始恢复正常的人群中，在延长5年随访中，相当比例患者的长期预后改善。这对于心力衰竭患者而言是真正的好消息，因为心力衰竭一直以来被认为是不治之症。
另一方面，从这项研究得到的坏消息是，还有一些原因未完全了解。例如，经过合适的药物治疗，初始病情稳定的人群中，随着时间推移，超过30%的患者临床情况恶化。因此，这项研究强调，迫切需要进行另外的研究，以阐明其中的原因，即为什么初始药物治疗有效、似乎出现临床缓解的患者，在之后却病情恶化，并且遭遇不良的临床预后。
从该研究得到的另一个启示是，因为还不能确定在药物治疗下哪些患者更可能出现病情不稳定，因此，对于那些采用药物治疗、左室功能恢复正常的患者，应该继续治疗。对于这一点，非要重要的是确定某些新型药物，如LCZ696（Entresto），与现有的循证药物治疗相比，是否可使患者的病情保持长期稳定。
Dr. Douglas Zipes：房颤与痴呆？
作为美国心脏病学会（ACC）、心脏电生理学会（CES）、美国心律学会（HRS）和美国内科医学会（ABIM）的前主席，国际知名心脏病学家Dr. Douglas Zipes近日总结了2015年度房颤领域的一个热点话题，即房颤与痴呆之间的关系。
房颤作为一种重要的临床难题，影响着美国200多万人，而且其发病率随着年龄增大而升高。尽管导管消融和手术消融已经用于某些房颤患者，特别是那些阵发性房颤患者，但房颤再发仍较常见，药物治疗基本令人失望。众所周知，房颤可明显升高卒中、心力衰竭、总死亡和猝死的风险。
今年发表的两项研究强调了另一个新出现的问题，即痴呆问题。年老不仅与房颤增加相关，而且与痴呆增多相关，房颤患者中痴呆似乎增加了2~2.5倍。目前尚不清楚二者之间的因果机制，但二者之间存在明显的关系，例如，血栓或出血事件、低灌注和炎症可引起神经元突触功能障碍。一些患者呈现出脑淀粉样血管病、阿尔茨海默病的组织学特点。
因此，临床医生需要意识到房颤患者中的这一相关性，尤其要注意应仔细抗凝治疗，将阿司匹林暴露降至最低，通过避免心动过缓和低血压来预防脑部低灌注。对某些合适的患者，尽力维持窦性心律似乎是合理的。
Dr. Ronald Victor：SPRINT研究之强化降压获益更多
毫无疑问，在2015年度高血压研究方面，收缩压干预试验（SPRINT）研究可以作为头条新闻。这项里程碑式研究的证据驳斥了备受争议的JNC 8指南建议，即将60岁及60岁以上患者的收缩压治疗阈值从140 mmHg放宽到了150 mmHg。
由美国心肺血液研究所资助的SPRINT研究，由于与标准降压组（收缩压低于140 mmHg）相比，强化降压组（收缩压低于120 mmHg）有显著获益，可使主要心血管事件的相对风险降低25%，使心力衰竭的风险降低38%，使心血管死亡的风险降低43%，使全因死亡的风险降低27%，故研究提前终止。
这些令人印象深刻的结果与ACCORD研究主要得出的阴性结果形成了鲜明对比。ACCORD研究将2型糖尿病患者随机分组，达到的收缩压目标值与SPRINT研究一致，即低于120 mmHg或140 mmHg。不过，回顾ACCORD研究的数据可以知道，由于患者入组时心血管危险评分较佳，以及降脂治疗组的作用，故患者发生不良事件较少， ACCORD研究的统计学效能不足。
相反，SPRINT研究的规模达到ACCORD研究的2倍，将超过9300例、年龄50岁或50岁以上、基线收缩压130~180 mmHg、具有一个其他心血管危险因素的非糖尿病患者随机分组。另外，该队列也纳入不少3类高危人群，即非裔美国人、慢性肾病患者，以及年龄≥75岁的人群。
SPRINT研究的一个重要优势是，在所有的主要亚组中，强化治疗一致地显示，主要复合终点的相对危险下降25%左右，特别是在年龄75岁或75岁以上的人群，该人群中跌伤事件并没有明显增加。该研究的一个重要劣势在于，这些结果不能推广至伴有糖尿病、有卒中病史，或者年龄50岁以下的患者，当然也不能外推至身体虚弱的老年人。此外，强化治疗可导致急性肾损伤、低钠血症和低钾血症等不良反应明显增多。
尽管有这些局限性，来自美国Cedars-Sinai心脏研究所的Dr. Ronald Victor仍然认可研究者得出的结论，对于大多数高血压患者，强化治疗的获益超过了风险。当然，一些学者在解读这些结果时更为谨慎，但Dr. Ronald Victor相信，SPRINT研究结果将对未来AHA/ACC高血压指南的修订产生重要影响。
Dr. James Udelson：心脏解剖学成像 vs. 功能学检查
过去15年来，对冠状动脉的无创影像学检查方法已经有了巨大进步，例如CT血管造影（CTA）。该技术显示出极高的性能特点，特别是评估CAD的阴性预测值（NPV）。通过CTA可以获得有关冠状动脉解剖情况的可靠信息，不过，缺失有关成像所示狭窄的生理意义、常规负荷试验的其他特征（如心功能容量），以及不能将症状与负荷心电图及成像结果联系起来。随着更加成熟的技术，如负荷SPECT灌注成像和负荷超声心动图技术建立起来，大型研究中行侵入性插管的患者人群报告有相当高的非闭塞冠状动脉患病率，这提示，在插管前行负荷影像学检查存在不足。
因此，是优选CTA来显像冠状动脉的解剖形态，并且基于其高NPV，预期减少不必要的插管，但代价是缺失生理及功能方面的信息？还是优先采用功能学检查，提供大量信息，但代价是行不必要的插管？对于有症状提示CAD的患者，选择解剖学或功能学检查作为初始检查步骤，对下游结果有什么有利或不利的影响？
所有这些问题是设计并开展PROMISE试验的基础。来自美国塔夫茨新英格兰医学中心的Dr. James Udelson认为，该研究可以作为2015年度心脏成像领域的热点试验。
PROMISE试验入选了超过1万例症状提示CAD的患者，要么进行CTA解剖学成像检查，要么进行功能学检查，如负荷心电图、负荷SPECT灌注成像或负荷超声心动图检查。根据这两种检查策略，患者的CAD风险为中高危。该研究的一个重要设计特征是，检查结果提供给主治医生，基于现有的信息，做出临床决策（插管/不插管、血运重建/药物治疗）。随访所有患者的下游检查和预后。经过中位25个月的随访，两种策略组的复合终点（包括死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛住院、重要操作并发症）之间无差异。严格地说，没有发现CTA策略不劣于功能学检查策略。因此，采用解剖学或功能学成像作为初始检查策略进行管理时，两组的长期预后相当。
对于次要终点，研究得出了令人感兴趣的结果。基于前述侵入性插管发现非闭塞冠状动脉的结果，PROMISE试验预设的次要分析探讨了这一终点。如同假设，与功能学检查组相比，CTA组进行插管并发现非闭塞冠状动脉的患者较少，与CTA的高NPV一致。然而，CTA组在初始检查后行插管、PCI或旁路移植术的患者数量明显多于功能学检查组。这样的结果在之前急诊科有关CTA的大多数研究中出现过，可能是由于观察到狭窄，认为"需要"行插管和血运重建。事实上，CTA组插管和血运重建的增多，在绝对数量上远远多于正常冠状动脉人群的插管数量。
另外，两组的辐射暴露相当，但与那些将SPECT作为初步检查的患者相比，CTA组的辐射暴露量稍低；当然，与那些行负荷心电图或负荷超声心动图检查的患者相比，CTA组的辐射暴露量高。
根据PROMISE试验的主要数据，也进行了一项费用分析。尽管CTA的前期费用明显低于那些行功能学检查的患者，但在几乎所有的时间点，估算的CTA总费用较高。只是其可信区间与功能学检查相互重叠，导致两组没有统计学差异。尽管CTA的初始费用较低，但较多的侵入性插管和血运重建导致总费用较高。
可以说，PROMISE试验是一项里程碑式研究，是迄今为止最大规模的有关成像与预后的研究。它为我们提供的最重要信息如下。
（1）可以获得资助进行临床试验，针对目前广泛使用的检查方法的价值，采用严格的随机有效性试验设计，提供最高级别的证据。
（2）分别进行解剖学或功能学检查，以及之后基于检查结果做出的管理，发现两组的长期预后基本相当。
（3）在当前的临床实践中，症状提示CAD的稳定性门诊患者，基于这些检查结果进行管理时，不良事件的发生率非常低（PROMISE试验中每年2%左右）。
（4）CTA解剖学成像可减少对非闭塞冠状动脉行不必要的插管，但功能学检查后插管和血运重建的总发生率似乎较低。
（5）两组策略的总费用相当，CTA的初始费用较低，但下游费用较高。
总之，PROMISE试验丰富的数据将成为许多其他分析的数据来源，可以探讨对检查产生不同影响的亚组，探讨检查结果对管理的具体影响，以及很多其他的相关问题。这项研究也设立了非常高的标杆，可以作为评估不同检查价值的范例。
Dr. Deepak Bhatt：ACS之双联抗血小板治疗时长
近日，来自美国哈佛医学院、Brigham妇女医院的Dr. Deepak Bhatt回顾了2015年介入心脏病学方面的一个热点话题，即急性冠脉综合征（ACS）患者的双联抗血小板治疗（DAPT）时长问题。
近年来，关于冠状动脉支架置入后DAPT最好应用多长时间，临床上一直存在巨大的争议，一些试验得出的结果并不一致。对于之前有ACS的患者，2015年发表的一项荟萃分析为其DAPT最佳时长提供了更清晰的数据。
这项荟萃分析并不聚焦于支架置入，而是重点关注潜在的动脉粥样化血栓形成风险，即针对之前有ACS的人群。事实上，很多这样的患者之前已置入了支架，但再发缺血事件的风险仍然较高。这项荟萃分析证实，将DAPT延长至指南推荐的12个月以上，可降低心肌梗死再发及支架内血栓形成的风险。该分析同时观察到，延长DAPT时长可以明显降低卒中发生率及心血管死亡率。当然，不可否认，延长DAPT时长后严重出血事件有增加，但致死性出血事件并没有明显增多。
因此，尽管有心肌梗死病史是治疗12个月以上有潜在获益的强指示指标，但对DAPT时长采取个体化策略才是关键。
Dr. Gary Webb：神经发育缺陷与先天性心脏病？
在2015年度热点回顾中，来自美国辛辛那提儿童医院的Dr. Gary Webb强调了先天性心脏病与神经发育缺陷之间的关系，并指出，神经发育问题可能一直伴随着很多先天性心脏病患者的一生。
已有研究显示，先天性心脏病的婴儿、儿童、青少年和成年人，与其对应的健康同龄人相比，他们伴有神经发育缺陷的风险较高。而且，心脏病变越复杂，神经发育损害的风险与严重程度也随之升高。更重要的是，这些神经发育缺陷可能随着时间推移而恶化，并不会消失。
在儿童早期，患儿可能表现为轻度认知损害、执行能力损害、注意力不集中/注意缺陷多动障碍（ADHD），以及易冲动。对于这样的儿童，可能需要矫正治疗，如家庭辅导、早期干预、职能治疗或特殊教育。存在于成年人中的挑战包括在高等教育中表现较差、维持就业困难或人际关系困难。
这些问题最初发现于对完全性大动脉转位（TGA）行动脉调转术的新生儿，并且将这些问题归因于手术时的脑损伤。之后的情况已经得到较多研究，但依然非常复杂。2015年度涌现出许多新研究。
预防这些问题的挑战来自胎儿和新生儿期的发育；对于伴有这些问题的成年人及其亲人来说，为了改善生活质量，挑战来自更好地管理他们。总之，父母、家庭成员、老师及其他相关人员应该认识到，这些问题需要识别，并且可能需要终生管理。
Dr. Benjamin Scirica：PCSK9抑制剂获批
在2015年度回顾之际，来自美国哈佛医学院、Brigham妇女医院Dr. Benjamin Scirica认为，2015年动脉粥样硬化领域最令人感兴趣的学术事件，并且临床意义最为复杂的热点之一是，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂获批。美国批准两种PCSK9抑制剂alirocumab、evolocumab用于治疗高胆固醇血症。
这两种新药是人源单克隆抗体，通过抑制低密度脂蛋白（LDL）受体降解，从而增强LDL代谢。与大多数其他类别的药物相比，从2003年开始描述PCSK9到2015年新药获批，中间的时间如此之短令人印象深刻。
这两种药物单用或在他汀基础上使用，每两周给药一次，可使LDL胆固醇（LDL-C）水平降低50%以上。按照胆固醇假说，LDL-C如此幅度的下降，将转化为心血管事件减少30%。当然，现在很多人已经不把胆固醇假说作为一个假说，而是作为一个事实。
围绕PCSK9抑制剂使用的争议和困境主要集中在它们的费用上（每年大约需要花费1.4万美元），以及它们的使用指征上。它们获批的适应证是，用于经过饮食控制与最大可耐受剂量他汀治疗后仍然需要降低LDL-C的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），或临床动脉粥样硬化性心血管疾病成年患者，例如冠心病或卒中。然而，FDA获批标签上至少存在两点争议。
第一点，对某个患者来说，LDL-C的目标值是多少？是100 mg/dl，70 mg/dl，甚至50 mg/dl吗？第二点，他汀的最大可耐受剂量是多少？或者说，什么是他汀不耐受？因为PCSK9抑制剂的价格如此之高，而非专利他汀的价格如此之低，因此，在开始PCSK9抑制剂治疗之前，要说明已使用最大可耐受剂量的他汀治疗有重要的临床、经济学和公共卫生影响。
另外，这些药物目前只证实可降低LDL-C水平，还没有任何研究显示它们可减少心血管事件。因此，现在只有等待，等待正在进行的心血管终点试验得出结果，即LDL-C下降与心血管事件减少之间是否呈现出线性关系，甚至将LDL-C降至50 mg/dl以下时的结果。
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