加载中........
×

【盘点】前列腺癌与治疗进展

2019-8-23 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 前列腺癌  治疗  


一些随机对照试验(RCTs)表明了在雄激素阻断治疗(ADT)中加入醋酸阿比特龙(AA)或者多烯紫杉醇(D)能够改善转移去势敏感性前列腺癌患者(mCSPC)的生存。然而,这些治疗选择的成本效益分析还没有进行完整的比较。最近,有研究人员对香港地区的ADT+AA和ADT+D进行了经济分析。

研究人员利用确定性的马尔可夫模型来预测每一种疗法的成本效益情况。模拟与概率敏感性分析整合表明,与ADT单独治疗相比,ADT+D的QALY(治疗调整寿命年)均值为0.79(95%CI 0.56-0.97),ICER(增量成本效益比)为US$14397/QALY ($7824-22632)。与ADT+D的头对头比较(head-to-head)表明了ADT+AA的QALY均值为0.79(0.45-1.17),但ICER为$361439/QALY ($260615-599683)。考虑到GDPpc(人均国内生产总值)是WTP(支付意愿)阈值的3倍,ADT+D在所有的模拟表现出了更高的效价比,而ADT+AA只有在AA至少减少63%时才比ADT+D具有更高的效价比。当低剂量的AA(250mg)策略与标准剂量(1000mg)具有相同的效果时,也具有很好的效价比。

最后,研究人员指出,在转移去势敏感性前列腺癌患者中,ADT+D要比ADT+AA具有更高的效价比。与D相比,虽然添加AA能够改善QALY,但是花费更高。


前列腺癌(PC)起初是依赖雄激素受体(AR)信号来维持生存和生长的。抑制AR活性的治疗方法是晚期疾病的主要干预手段。然而,超生理雄激素(SPA)浓度能够产生矛盾的结果,即导致PC生长的抑制。最近,有研究人员探究了SPA抑制PC的机制,并确定了是否分子环境与抗肿瘤活性有关。

研究发现,SPA能够产生一种AR调控的、剂量依赖的DNA双链断裂(DSBs),GO/G1细胞周期阻滞和细胞衰老。SPA能够抑制参与DNA修复基因的表达和延迟受损DNA的修复,并且可以通过PARP1抑制增强上述作用。SPA诱导的DSBs在BRCAA2缺陷的PCs中增强,并且SPA组合PARP或者DNA-PKcs抑制能够进一步抑制生长。研究人员还对接受SPA的PC患者的活检样本进行了二代测序,作为二期临床试验的一部分。另外,调控DNA损伤同源修复的基因变异患者更有可能对SPA表现出临床响应。

最后,研究人员指出,他们的结果为具有AR增强或者DNA损伤缺陷的PCs进行直接的SPA治疗和组合SPA与PARP抑制治疗提供了理论基础。


导致去势抵抗性前列腺癌中的下一代雄激素抗性的机制仍旧不完全清楚。大量的研究确定了持续的雄激素受体(AR)信号或者全长AR旁路机制可能导致了抗性的产生。之前的研究阐释了AKR1C3和AR-V7在恩杂鲁胺和阿比特龙抗性中具有重要的作用。

最近,有研究人员发现AKR1C3能够增加AR-V7在抗性前列腺癌细胞中的表达,具体机制是通过激活泛素调控的蛋白酶体途径来增强蛋白的稳定性。在恩杂鲁胺抗性前列腺癌细胞中,AKR1C3能够重组AR信号。另外,吲哚美辛处理的抗性细胞的生物信息学分析阐释了吲哚美辛能够明显的激活未折叠蛋白反应(UPR)、p53和细胞凋亡途径以及抑制细胞周期、Myc和AR/ARV7途径。使用吲哚美辛靶向AKR1C3能够通过激活泛素调控的蛋白酶体途径显著的减少AR/ARV7蛋白在体内外的表达。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了在晚期前列腺癌中,AKR1C3/AR-V7复合物赋予了AR靶向治疗的抗性。


大多数去势难治性前列腺癌(CRPC)的生存依赖于雄激素受体(AR)。然而,恩杂鲁胺虽然能够提供很大的生存益处,但是并不能治愈且许多患者产生治疗抗性。尽管抗性机制仍旧不清楚,但潜在的机制有很多,比如AR拷贝数变化和剪接本变异。环状RNAs(circRNAs)是一种新类型的非编码RNA,能够调控miRNA的功能,并且在药物抗性中可能具有重要的作用。circRNAs高度抗降解,并在血浆中可以检测到,因此,也许可以作为临床生物标记。

最近,有研究人员评估了一个恩杂鲁胺抗性同基因模型中的AR-V7表达。该模型包括了年龄匹配的对照细胞和2个具有不同恩杂鲁胺抗性的细胞系克隆。研究人员利用生信分析鉴定了差异化表达的circRNAs,并预测了每一个circRNAs的miRNA结合位点。研究发现,circRNAs在抗性细胞系中下调频率要比对照高(588 vs. 278)。尤其是hsa_circ_0004870在恩杂鲁胺抗性细胞中明显下调(p≤0.05, vs.敏感细胞)、在高表达AR的细胞中减少(p≤0.01, vs. AR阴性)以及在恶性细胞中减少(p≤0.01, vs.良性)。相关的亲本基因为RBM39,是U2AF65家族蛋白成员。另外,上述2个基因表达在抗性细胞中均显著下调(p<0.05, vs. 敏感细胞)。

最后,研究人员指出,他们的数据阐释了hsa_circ_0004870通过RBM39,在恩杂鲁胺抗性CRPC的发展过程中具有关键的作用。


前列腺癌患者抑郁的发展依赖于多个疾病相关和患者相关的因素。最近,有研究人员调查了根治性前列腺癌切除术后抑郁的风险情况,并且主要关注手术和随后的挽救性放射疗法或者雄激素阻断疗法治疗的影响。

在跟踪调查的18年中,研究发现抑郁的累积患病率在那些经历手术的男性中要比无癌症男性高,尤其是在那些经历了雄激素阻断治疗的男性中。在调整了年龄、手术年数、收入和同居情况后,研究人员发现,与没有随后的治疗相比,随后雄激素阻断治疗(HR 1.8, 95%CI 1.4-2.3)、挽救性放射治疗(HR 1.3, 95% CI 1.0-1.6)和上述两种疗法的组合(HR 2.2, 95% CI 1.8-2.8)均能够增加抑郁的风险。另外,进一步对并发症调整后并没有改变评估值。

最后,研究人员指出,根治性放射治疗和随后的挽救性疗法增加了抑郁的风险,并且随后进行雄激素阻断治疗的患者是主要的风险承担者。临床医生应该对术后复发接受进一步治疗的患者的抑郁情况给予关注。



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

版权声明:本文系梅斯MedSci原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话