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【盘点】2019年5月10日Blood研究精选

2019-5-12 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】CLL患者采用依鲁替尼维持治疗的长期随访报告


Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼可明显改善慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的预后。在近日的RESONATE试验中,研究人员比较了依鲁替尼单药和ofatumumab治疗高风险的复发性CLL患者的疗效和安全性。

研究人员对RESONATE试验受试患者进行长期随访,发现RESONATE试验受试患者获得持续的无进展存活期(PFS,HR 0.133)。虽然采用ofatumumab治疗的患者 (HR 0.426)与与依鲁替尼交叉前相比,存活率稍有降低,但总体存活收益持续存在(HR 0.591)。随着时间的推移,依鲁替尼治疗的总体缓解率不断增高,最终91%的患者获得缓解。虽然既往治疗过2次及以上的患者的PFS比少于2次的患者短,携带TP53和SF3B1突变的患者的PFS也短于无该突变患者,但依鲁替尼治疗对PFS的影响与基线风险无关。依鲁替尼治疗的中位持续时间为41个月,中位随访44个月时,仍有46%的患者在持续治疗。3级及以上的副反应随着时间的推移逐渐减少,仅使小部分患者终止治疗。27%的患者因病程进展终止依鲁替尼治疗。

【2】巨核细胞可通过诱导IFITM3表达预防病毒感染


越来越多的证据表明血小板和巨核细胞(MKs)在炎症和感染中发挥意想不到的活性;但目前尚不明确病毒感染是否可上调血小板和MKs的具有生物活性的抗病毒免疫基因。

研究人员通过互补的生物化学、药理学和遗传学方法,对干扰素诱导型跨膜蛋白3 (IFITM3,一种抗病毒免疫效应基因,尚未在人类血小板和MKs中研究过)的调控和功能进行研究后发现,从登革热(DENV)和流感病毒感染的患者中分离的血小板的IFITM3明显上调。IFITM3在血小板中的低表达水平与患者的疾病严重程度和死亡率增加相关。健康受试者接种减毒活疫苗可显著上调血小板IFITM3的表达。DENV感染的人MKs可选择性的上调I型干扰素(IFNs)和IFITM3。在MKs中过表达IFITM3可有效预防DENV感染。在自然情况下发生的、遗传性功能丧失性研究中,来自携带IFITM3纯合突变(rs12252-C)的健康个体的MKs,明显更容易感染DENV。DENV感染的MK会分泌IFNs,进而预防临近MKs和造血干细胞(HSCs)感染DENV。

【3】抗CD117抗体可同时清除正常的和异常的造血干细胞


骨髓增生异常综合征(MDS)是一种克隆性疾病,可导致无效造血,并与转化成急性白血病的风险增加相关。MDS起源于造血干细胞(HSCs);因此,成功清除MDS HSCs是所有治疗方案的核心部分。但是,目前的治疗措施,包括异基因造血干细胞抑制(HCT),均不能消除引发疾病的MDS HSCs,使得治愈可能性低、复发率高。在本研究中,

近日研究人员发现结合细胞表面CD117(c-Kit)的单克隆抗体(mAbs)可靶向清除人HSCs。研究人员发现,抗人CD117 mAb,SR-1,在体外可抑制正常脐带血和骨髓的HSCs。而且,SR-1和临床级人源化的抗人CD117mAb,AMG191,在可清除正常的HSCs和MDS HSCs。抗CD117 mAb还可促进正常供体人HSCs在MDS移植小鼠模型中的移植,恢复正常的造血,并根除侵袭性病理性MDS细胞。

【4】PTENα可通过调节细胞的变形性促进中性粒细胞的趋化


中性粒细胞是免疫防御的一个主要组成部分,通过中性粒细胞趋化作用被招募,以应对入侵的病原体。但调控中性粒细胞趋化性的分子机制尚不明确。

研究人员发现PTENα,PTEN家族第一个被发现的成员,可调节中性粒细胞的变形性,促进中性粒细胞的趋化作用。在中性粒细胞和淋巴组织中可检测到高水平的PTENα。纯合敲除PTENα可破坏化学诱导剂所诱导的中性粒细胞迁移。研究人员还发现PTENα可通过其FERM结构域与细胞膜上的交联Moesin蛋白相互作用,使Moesin的Thr558位点去磷酸化,进而影响F-actin与质膜的结合,最终导致中性粒细胞伪足发生形态变化。

【5】抗凝药物不能阻断组织因子和血小板触发的静脉血栓形成


组织因子、凝血因子XII、血小板和中性粒细胞在静脉血栓形成(VT)的病理生理过程中具有重要作用。在需要手术处理才能诱发VT的小鼠模型中,它们的作用变得很明显。在小鼠中,仅采用小干扰RNA(siRNA)联合抑制天然抗凝血剂抗凝血酶(Serpinc1)和蛋白C (Proc)也可导致静脉血栓形成表型,最明显的是头部大静脉血管阻塞。VT可致死,但通过抑制凝血酶可完全挽救。

研究人员采用VT小鼠模型来研究组织因子、凝血因子XII、血小板和中性粒细胞在静脉血栓形成过程中的作用。抗体介导的组织因子抑制可降低VT、头部凝血和肝内纤维蛋白沉积的临床特征。相反,凝血因子XII的遗传缺陷和siRNA介导敲除凝血因子XII均不影响VT的发生、严重程度和血栓形态。抗体介导耗竭血小板可完全消除头部凝血和肝纤维蛋白沉积。虽然血栓性病灶中有大量的中性粒细胞,但耗竭循环中Ly6G阳性的中性粒细胞不会改变VT的发生、严重程度、血栓形态以及肝纤维蛋白沉积。



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