盘点：2017年10月Gastroenterology研究精选
2017-10-24 zhangfan MedSci原创
2017年10月Gastroenterology研究精选
【1】封面文章--肠神经胶质细胞功能新理解--调节胃肠运动，非必需于维持上皮细胞稳态
研究中发现胶质纤维酸性蛋白（GFAP）用于消除小鼠胶质细胞毒素时，导致肠上皮通透性增加，故研究人员认为胶质细胞是维持胃肠道上皮细胞稳态所必需的，但是许多肠神经胶质细胞，尤其是粘膜细胞不表达胶质纤维酸性蛋白。事实上，几乎所有的肠神经胶质细胞均表达蛋白脂质蛋白1(PLP1)，故研究人员对PLP1的功能进行考察。
研究发现表达PLP1细胞可表达白喉毒素A，选择性清除小肠和大肠肠神经胶质细胞，但不会引起上皮增生、屏障完整或超微结构的破坏。相反，对使用更昔洛韦后仅杀伤少量胶质细胞，但造成相当大的非胶质细胞毒性和上皮细胞死亡。减少表达PLP1细胞不会影响肠道内神经元的存活，但会影响雌性小鼠的胃肠运动。
研究认为，肠上皮细胞的生存不需要肠神经胶质细胞，而肠神经胶质细胞对于雌性肠道动力的调节是必需的。
【2】抗病毒药物治疗丙型肝炎患者肝细胞癌风险变化
HCV患者在使用抗病毒药物(DAA)治疗达到持续病毒应答(SVR)后，其肝细胞癌风险(HCC)如何变化尚不清楚。近日研究人员就DAA治愈对HCC的影响开展研究。
研究人员对129个医疗中心的HCV患者数据进行回顾性队列研究，计算SVR与HCC的关系，使用Cox回归模型来比较达到SVR与未达到SVR患者其HCC的风险变化。
共22500名HCV感染者使用DAA治疗，其中19518人达到SVR，2982名患者未达到SVR，参试者平均年龄61.6岁，39%的患者有肝硬化，共发生271起HCC，其中183名患者达到SVR。相比于未达到SVR的患者，实现SVR可显著降低HCV感染者HCC风险(0.90 vs 3.45，HR，0.28，95% CI=0.22-0.36)。肝硬化患者在达到SVR后其HCC风险依然较高(1.82 vs. 0.34；HR，4.73.95% CI，3.34-6.68)。超过44.8%的患者肝细胞癌处于I期，超过75%的病例最大病变尺寸≤5 cm。
研究发现，对于采取抗病毒药物治疗的慢性HCV患者，实现持续病毒应答与降低肝细胞癌风险相关，但肝硬化患者其HCC风险依然较高，应增强对高风险患者的肝癌检测。
【3】3种十二指肠镜灭菌方法的比较
十二指肠镜结构复杂，材质特殊导致其消毒较为困难。研究发现十二指肠镜与多药耐药菌(MDRO)的传播相关。近日研究人员比较了在十二指肠镜检查后3种不同的消毒或灭菌方法对多药耐药菌以及其他细菌污染率的影响。
这是一项单中心前瞻性随机研究。十二指肠镜随机进行标准高水平消毒(sHLD)、二次高水平消毒(dHLD)或标准高水平消毒后环氧乙烷气体灭菌法(HLD/ETO)。对十二指肠镜的升降结构和工作通道进行样本采集并培养。主要终点是存在1起以上多药耐药菌阳性的比例，次要终点是存在其他菌落的比例。
研究一共收集了541个十二指肠镜样本，其中516个进入最终分析。研究发现3种消毒方法不会导致多药耐药菌残留。但其他菌落污染方面，标准高水平消毒后残留率16.1%，二次高水平消毒后残留率16.0%，标准高水平消毒后环氧乙烷气体灭菌法后残留率22.5%。2.3%的标准高水平消毒后，4.1%的二次高水平消毒后以及4.2%标准高水平消毒后环氧乙烷气体灭菌法后残留10个以上的菌落(P=0.36)。3.2%的直肠拭子以及2.5%的十二指肠引流管多药耐药菌检查呈阳性。
研究比较发现，标准高水平消毒、二次高水平消毒或标准高水平消毒后环氧乙烷气体灭菌法对于十二指肠镜使用后的灭菌效果无显著差异，二次消毒不会显著降低细菌污染程度.
【4】局部的ROCK抑制剂治疗肠纤维化梗阻
肠纤维化梗阻是克罗恩病（CD）的常见并发症。研究发现Rho激酶（ROCKs）在TGF-β1诱导的肌成纤维细胞激活过程中发挥作用，有望成为潜在的治疗靶点。近日研究人员ROCK抑制剂(AMA0825)对于小肠间质纤维化的作用。
研究人员使用葡聚糖硫酸钠(DSS)和过继性T细胞移植构建小鼠纤维化模型。在不同类型的细胞和CD活体组织中研究AMA0825体内外作用。
ROCK在成纤维细胞、上皮细胞，内皮细胞和肌肉的人体肠道细胞中表达，在炎症和组织纤维化过程中激活。AMA0825预防治疗可抑制肌成纤维细胞积累以及促纤维化因子和纤维组织积累表达，但不影响纤维化模型的临床疾病活动和组织炎症。ROCK抑制剂可逆转DSS模型纤维化并且阻碍CD组织细胞促纤维化蛋白分泌。AMA0825可降低TGFβ1 诱导的心肌素相关转录因子（MRTF）以及p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活，下调基质金属蛋白酶，成纤维细胞胶原和IL-6的分泌。细胞研究发现抑制ROCK可增强自噬，减少胶原和IL6生成。AMA0825不影响其他ROCK阳性细胞促炎性细胞因子分泌，对体内纤维化作用表现出选择性。
研究发现局部ROCK抑制剂可以预防和逆转肠纤维化过程，减少成纤维细胞p38 MAPK激活并增加MRTF和自噬，局部的ROCK抑制剂有望成为CD纤维化的治疗药物。
【5】免疫检查点单抗可恢复肝癌细胞肿瘤浸润T细胞功能
配体与免疫细胞抑制性受体结合，如细胞程序性死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4），会下调T细胞介导的免疫反应。单抗通过阻断上述结合过程可增强黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等晚期肿瘤患者的抗肿瘤免疫。研究发现，肝癌患者肿瘤侵润CD4和 CD8T细胞，导致免疫细胞功能受损。近日研究人员考察了肿瘤免疫单抗在恢复肝癌患者免疫功能中的作用。
研究人员采集了59例肝癌患者组织样本以及相应血样，同时采集了无癌对照样本。研究人员分离肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和肝内淋巴细胞。研究人员使用流式细胞仪量化检测抑制性受体PD-1，甲型肝炎病毒细胞受体2（Tim3）、淋巴细胞激活3（LAG3）以及CD8和CD4 T细胞表明的CTLA4的表达并比较使用单抗后上述受体的变化。
研究发现，肿瘤患者组织以及血液中CD4和CD8T细胞表面的PD-1，TIM3，LAG3以及CTLA4表达显著提高，肝癌患者的树突状细胞，单核细胞和肿瘤B细胞表达相应受体的配体。相比于其他CD8 TIL，肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8淋巴细胞表面的PD-1， TIM3和LAG3显著提高。与不表达抑制性受体的TIL相比，CD8以及CD4
TIL其标记物活化程度高。在抗原刺激下，相应的PDL1，TIM3以及LAG3单抗可以增加CD8和CD4 TIL和细胞因子的增殖，将不同种类的单抗联用可进一步提高淋巴细胞功能。
研究表明，免疫检查点单抗可上调人类肝癌细胞的肿瘤相关抗原特异性T细胞活性，不同作用机制的单抗联用可产生药物联合作用。未来PD-L1， TIM3以及 LAG3单抗有望成为治疗原发性肝癌的利器。
【6】质子泵抑制剂不会导致女性认知功能障碍
近日研究人员考察了质子泵抑制剂与女性认知功能衰退之间的关系。
这项研究分析了13864名来自护士健康研究的女性数据，这是一项全国性的代表性研究，该研究对超过100000名美国护士随访近3年。研究者根据受试者的问卷调查使用质子泵抑制剂。研究者通过这些女性在网上进行的一系列神经心理学测试来评估认知功能。
研究发现精神运动速度和注意力测试成绩下降与质子泵抑制剂长期使用有关（-0.06；95% CI，-0.11-0；P=0.03），然而，当研究者调整组胺H2受体拮抗剂的使用后，其相关性不显著。
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