PD-1抗体替雷利珠单抗研发历程
2018-10-29 肿瘤资讯 肿瘤资讯
PD-1抗体替雷利珠单抗（Tislelizumab）近期在中国递交了针对经典霍奇金淋巴瘤的新药上市申请，并公布了多项优秀的临床数据，引起了业内广泛关注。特邀采访负责人李康博士，针对替雷利珠单抗的抗体设计、差异化优势与临床研究进展、商业化生产准备等内容进行详细了介绍，分享如下
PD-1抗体替雷利珠单抗（Tislelizumab）近期在中国递交了针对经典霍奇金淋巴瘤的新药上市申请，并公布了多项优秀的临床数据，引起了业内广泛关注。特邀采访负责人李康博士，针对替雷利珠单抗的抗体设计、差异化优势与临床研究进展、商业化生产准备等内容进行详细了介绍，分享如下。
李康博士，近30年生物医学、肿瘤生物学、抗体药物开发和肿瘤免疫治疗等领域的科学研究经验，前中美冠科——辉瑞亚洲癌症药研究中心执行总监,前美国La Jolla辉瑞癌症药研发中心资深主任科学家，前美国唐氏生物科技/基因泰克资深科学家和项目负责人，前美国德克萨斯州立大学达拉斯医学中心副教授，美国埃莫瑞大学生物化学和分子生物学博士学位，美国达拉斯大学工商管理硕士学位，武汉大学细胞遗传硕士学位，免疫肿瘤药物的应用前景
目前，以抗PD-1／PD-L1单抗为代表的肿瘤免疫治疗药物应用前景非常广阔。对于肿瘤治疗的研究从上世纪40年代中期至今，已有将近80年的历史，过去研究主要的方向是化疗和靶点药物，这两种药物攻击的都是癌细胞，治疗的科学理念是第一时间把癌细胞杀死，这也带来了一个问题，就是副作用，在杀死癌细胞的同时，很多健康细胞也被杀死了，而且还会产生耐药和复发的问题。
而免疫治疗理念和过去完全不一样，过去的治疗是攻击肿瘤细胞，免疫治疗是攻击正常细胞，这个正常细胞是患者的免疫系统，并不是要杀死免疫细胞，而是调动免疫细胞，让免疫细胞把癌症杀死。这一大改变为肿瘤治疗带来了全新的理念。
随着PD-1／PD-L1单抗药物的抗肿瘤作用在临床研究中得到不断证实，未来在肿瘤治疗方面将逐渐成为主力军，其应用的方式也将逐步由目前的单药治疗为主转向联合治疗，进而更好地发挥抗肿瘤的作用。
替雷利珠单抗的差异化设计
抗体药物在结构上有变异区和恒定区两部分。变异区负责攻击靶点，产生药效，这部分为一级药效，目前大部分PD-1抗体的变化都在于这一区域。恒定区的设计基本一致，但实际上也会对药效产生影响，该区域上具有与Fcγ受体家族结合的位点，该位点与Fcγ受体结合后，可产生一系列药效，我们通常称之为二级药效。
Fcγ受体主要表达于II型巨噬细胞，晚期肿瘤存在大量的II型巨噬细胞。由于巨噬细胞的作用，会把表达PD-1的T细胞裂解并吞噬掉，阻止了这些T细胞去杀伤肿瘤。抗PD-1抗体通过可变区与表达PD-L1的T细胞结合，通过恒定区与表达Fcγ受体的II型巨噬细胞结合，使T细胞和巨噬细胞交联，进而使巨噬细胞能够杀死与之交联的T细胞，这个效应对免疫治疗作用有损害。
与其他抗体相比，PD-1抗体替雷利珠单抗最大的不同在于替雷利珠单抗在恒定区进行了改造，去除了和 FcγR受体的结合能力，使其不再能够与具有Fcγ受体的II型巨噬细胞结合，巨噬细胞因此就不会再攻击T细胞，从而消除或至少是减少了对免疫治疗效应的不良影响。替雷利珠抗体也是目前唯一在恒定区进行改造的PD-1抗体。关于上述机制的研究已于 2018年7月在线发表于《Cancer Immunology， Immunotherapy》（癌症免疫学和免疫治疗）杂志。
替雷利珠单抗特殊结构设计初衷及临床数据
在启动PD-1抗体研发项目时，初衷就是希望研发出更好的抗体，希望做出best-in-class的药物，所以在抗体设计时，充分考察了如何使变异区结合的特异性更强等问题，并对恒定区进行了大量研究。经过不懈的努力，才提出上述科学假设，并设计了相应抗体。随后，经过了大量的抗体功能测定，结果证明了这一科学假设的正确性，从而确定了替雷利珠单抗独特的恒定区表型。上述科学假设和抗体的实验结果已得到早期研究的认可，而后期临床试验上取得的良好数据也进一步支持了我们的科学假设。
淋巴瘤领域的研究取得可喜成果，正在其它多个适应症开展探索
众所周知，肿瘤微环境极为复杂多变，除了巨噬细胞外，还有多种调节细胞，它们之间的相互作用使肿瘤微环境变得非常复杂。经典霍奇金淋巴瘤中存在很多II型巨噬细胞，同时也存在大量T细胞，因此替雷利珠单抗早期主要选择将经典霍奇金淋巴瘤作为研究对象，基于它独特的作用机制，能在经典霍奇金淋巴瘤中观察到较为明显的差异化疗效。
替雷利珠单抗此次在中国的新药申请(NDA)是基于临床和非临床数据，包括治疗中国R/R cHL（复发及难治愈经典霍奇金淋巴瘤）患者的关键性II期临床研究的结果。近期基于该II期研究中全部70位入组患者的意向治疗人群分析数据的独立评审结果表明，截至数据截点，随访时间至少24周，中位随访时间为7.85个月的条件下，总缓解率（ORR）达到85.7% ，包括61.4%的完全缓解率（CR）。对比其他PD-1抗体药物20%左右的完全缓解率(CR)，有很大优势。
虽然替雷利珠单抗作为单药的疗效已经非常突出，但我们并没有止步于此，还在广泛探索替雷利珠单抗与其他药物联合、协同作用的能力，未来可进一步扩大其治疗优势。目前我们正在开展的替雷利珠单抗单药临床研究至少囊括了5个瘤种，包括小细胞肺癌、肝癌、食道癌、复发难治NK／T细胞淋巴瘤、尿路上皮癌等。除此之外，也在开展与化疗药物或靶向药物联合治疗的研究，比如与我们的其它管线药物PARP抑制剂、BTK抑制剂联合等，通过联合用药改善肿瘤微环境，可进一步增加抑制肿瘤的疗效。
全面推进PD-1生产准备，确保高质量的药品供应
生物药和化学药很不一样，在生产过程中需要对每个环节进行严格的管控。
在抗PD-1抗体的开发和生产方面，始终秉持对抗体质量非常高的要求，必须达到或超过国际标准。过去我们是和勃林格殷格翰（BI）这样一流的伙伴合作，考虑到日后大规模商业化生产的需要，目前我们在广州的大分子生物药工厂正在加紧建设，并且引入了具备世界领先水平的KUBio生产系统。
自进入临床研究阶段以来，替雷利珠单抗持续带来了惊喜，它在临床试验中观察到的卓越疗效与创新的抗体设计密不可分。我们十分期待，替雷利珠单抗将来能为中国乃至世界的肿瘤患者带来更好的治疗选择，为肿瘤治疗带来新的气象，为推动我国肿瘤治疗事业的发展尽一份力。
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